必需功能性肝体积评估在孤立性大肝癌γ-立体定向消融放射治疗中的应用研究*

2015-03-04韩世强李凤山

中国医学装备 2015年12期

宋文韩世强李凤山*

宋文①韩世强①李凤山①*

随着现代医疗技术的飞速进展，放射治疗在肝癌治疗中占据了重要地位。根据大肝癌的生物学特点、肝癌放射治疗的国内外现状及发展趋势、以及大肝癌立体定向放射治疗技术特征，得出了肝癌放射治疗效果可与手术切除相媲美的结论。γ-立体定向消融放射治疗(γ-SABR)为高度精确的立体定向放射治疗，目前在γ-SABR治疗前，需根据患者全身状况，肿瘤大小和肝脏功能情况做宏观评估。由于放射性肝损伤潜在风险较大，因此在实施大肝癌立体定向放射治疗前，功能性肝体积评估就显得尤为重要。为此，借鉴肝脏外科肝脏储备功能共识和肝评估决策树，将必需功能性肝体积和剩余功能性肝体积的概念应用于γ-SABR临床实践，有着重要的现实意义。

必需功能性肝体积；肝脏体积测量；大肝癌；γ-立体定向消融放射治疗

[First-author's address]Department of Radiation Oncology and Medical Oncology ,The People's Liberation Army 266 Hospital. Chengde 067000, China.

目前，全球原发性肝癌(以下简称肝癌)居男性肿瘤发病率第5位，病死率第2位；居女性肿瘤发病率第7位，病死率第6位。全球每年近一半的新发病例在中国，肝癌已位居我国癌症死因第2位[1]。其中直径＜5 cm的小肝癌约占25%，直径＞5 cm的大肝癌及巨大肝癌约占75%，且多伴有肝硬化。按照巴塞罗那临床肝脏(barcelona clinic liver carcinoma，BCLC)分期方法，大部分肝癌患者为中晚期，仅有20%的患者在诊断时可行根治性手术切除，约有80%左右的患者不能手术。

近年来，随着现代放射治疗新技术的进展，大肝癌立体定向放射治疗取得了较好的疗效，多个临床研究表明，大肝癌的放射治疗效果可与手术切除相媲美。其中γ-立体定向消融放射治疗(γ-stereotactic ablative body radiotherapy，γ-SABR)治疗原发性大肝癌临床效果确切，不良反应较轻。但大肝癌立体定向放射治疗前功能性肝体积评估却显得不够充分，也未制定统一标准，为此，本研究认为有必要加快大肝癌立体定向放射治疗前，必需功能性肝体积评估在孤立性大肝癌γ-SABR中的应用研究。

1 大肝癌的特点

大肝癌和巨大肝癌与小肝癌的区别不仅在于其生物学特性，其临床特性亦有诸多的不同：①大肝癌和巨大肝癌易发生扩散转移，特别是肝内的微小癌灶，是术后短期内复发的主要原因；②大肝癌和巨大肝癌容易压迫和侵犯第1、第2、第3肝门，给手术增加难度；③大肝癌和巨大肝癌患者的症状如发热、消瘦及腹痛明显，常伴有红细胞增多症和凝血机制的改变；④丛文铭等[2]在一组12例小肝癌和26例大肝癌的对比研究中发现，66.7%的小肝癌为DNA二倍体，92.3%的大肝癌为异倍体，小肝癌手术切除5年生存率达75%，大肝癌则为42.3%。汤钊猷报道[3]小肝癌切除(645例)的5年生存率为61.3%，大肝癌(950例)的5年生存率为33.6%。但有研究认为，肝癌具有相对独特的分子病理学特征，如侵袭转移过程中的3个重要步骤：基质降解、细胞运动及血管生成，均在孤立性大肝癌或巨大肝癌中的表达相对较低，这些直接的证据揭示了孤立性大肝癌或巨大肝癌具有良好的生物学行为，预示了其有较好的预后[4-5]；⑤大肝癌之所以能长大，表明肝硬化程度并不严重，残肝能够代偿，否则肝硬化程度严重，癌灶未能长大，肝功能已经丧失代偿而导致患者死亡[6]。

2 国内外肝癌放射治疗现状及发展趋势

肝癌放射治疗发展大体分为4个阶段：①20世纪20年代为初级探索阶段，此阶段认为对肝脏放射治疗是危险的；②20世纪50-60年代为研究阶段，此阶段经历全肝照射、局部照射、全肝移动条照射以及超分割放射治疗等变迁；③20世纪80、90年代为停滞阶段，此阶段由于当时设备落后和不合理的放射治疗技术，放射治疗靶区存在极大的不确定性，多数医生认为放射治疗对肝癌无作用，故放射治疗在肝癌的治疗方法中几乎消失；④20世纪90年代末至今，由于影像技术和计算机技术的进步，使放射治疗由二维向三维、由粗放向精确转变。三维适形放射治疗(3-dimensional conformal radiation therapy，3-DCRT)、调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、伽玛刀、射波刀及影像引导放射治疗等精确放射治疗技术能够给予肝癌病灶更高的剂量，实现了对瘤周正常肝组织最大的保护。

Zeng等[7]从放射生物学角度验证肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的放射敏感性几乎等同于鼻咽低分化鳞癌。肝脏属于晚反应组织，且组织再生能力很强，动物实验中发现正常肝脏每次1.5 Gy的分次照射其耐受性极高，全肝照射10%发生放射性肝炎的剂量为35 Gy，1/2肝为60 Gy，1/4肝为95 Gy。Dawson等[8]对于原发性肝癌及转移性肝癌行3-DCRT后，结果显示：放射性肝损伤(radiation-induced liver disease，RILD)的发生率为5%时所对应的全肝平均放射剂量分别为32 Gy和37 Gy，单次剂量为2 Gy时，全肝平均放射剂量分别为28 Gy和32 Gy。

小肝癌放射治疗不逊色于手术，如夏庭毅体部γ刀+TACE PTV40～51 Gy、GTV 60～70 Gy，3～5 Gy/次，每周5次，3年生存率为100%；陈龙华等[9]3D-CRT48～63 Gy/6～9 F，3年生存率为97%。梁世雄3DCRT治疗直径＜5 cm的肝癌，GTV60～80 Gy，3年生存率为60%；黎功体部γ刀50 Gy/10 F，3年生存率为62%；吴孟超等[6]手术治疗大肝癌5年生存率为12.3%，小肝癌5年生存率为79.8%。说明大肝癌放射治疗可与手术相媲美，如吴孟超[6]手术治疗大肝癌，3年生存率为32.6%；陈龙华[9]3D-CRT治疗大肝癌，3年生存率为35%。党亚正等[10]利用体部γ刀治疗82例巨大肝癌(≥10 cm)，1年生存率为45%，2年生存率为24%，3年生存率为19%。

肝癌放射治疗的照射剂量和分割方法对疗效的影响目前多为回顾性分析，尚缺乏前瞻性研究报道。理论上提高分割剂量有助于抑制肿瘤细胞的增值，而对于晚反应正常组织来说，其细胞照射后需要修复，提高分割剂量对这些组织的修复又是不利的。可见，采用常规分割和低分割均有利有弊，应根据具体情况综合考虑，在不产生严重并发症的条件下，采用合适的分割剂量，从而获得更好的疗效。韩守云等[11]对不能手术的35例原发性大肝癌，采用低分割大剂量照射未见明显的急性放射性肝病的发生，故其认为，对肝功能Child-Pugh A级、剂量分布理想和正常器官得到很好保护的应提倡低分割大剂量放射治疗，其治疗效果会优于常规分割。邹瑜斌等[12]也认为，有条件的采用大分割照射会有更高的生存效果。对于国外学者，1600位美国放射肿瘤医生的体部立体定向放射治疗(SBRT)的使用进行随机样本调查发现，处方剂量相差很大，常用的剂量是：15 Gy×3(19%)、10 Gy×5(14%)、20 Gy×3(12%)，赞同单次10 Gy者45%，分割次数为3(48%)、4(9%)、5(38%)，中位分割剂量为12 Gy。

3 大肝癌立体定向放射治疗技术特征

γ-SABR为高度精确的立体定向放射治疗，是利用靶向高能射线进行肿瘤治疗，具有大分割剂量分次照射、肿瘤生物效应高及周围损伤小的优点，广泛应用于脑、肺、肝以及胰腺等肿瘤。在肝癌的治疗过程中，肝内肿块体积相对聚中，放射治疗等剂量曲线高，计划靶区(PTV)外剂量衰减快，剂量分布效果类似Bragg峰，不仅能实现对靶区的三维适形计划，而且三维聚焦照射使得靶区剂量由外而内剂量越来越高，而靶区外周边剂量明显下降。低分割照射增加单次处方剂量，可提高放射生物学效应，降低乏氧和静止期细胞对放射治疗的抗拒性，是较为理想的放射治疗模式。因此γ-SABR治疗既明显减轻了正常肝实质的损伤，且高剂量照射又有效提高肿瘤的局部控制率、生存率和生存质量，可广泛应用于不能手术的小肝癌和大肝癌患者。

4 大肝癌立体定向放射治疗前功能性肝体积评估

目前，关于肝癌γ-SABR治疗前评估，通常根据患者全身状况，肿瘤大小和肝脏功能情况做宏观评估。董家鸿[13]研究表明，肝脏外科已走进了精准外科时代，在追求彻底清除目标病灶的同时，应确保剩余肝脏解剖结构完整和功能性体积最大化，最大限度控制手术出血和全身性创伤侵袭，使手术患者获得最佳康复效果。而术前精确评估肝脏功能储备，对选择合理的治疗方法，把握适当的肝切除范围，降低术后肝功能衰竭的发生率具有重要意义，并最终提出了一个具有临床指导价值的肝切除安全限量的个体化评估决策系统。

肝癌的γ-SABR治疗属于精准肝脏放射外科技术，在追求肿瘤区获得高剂量致死性消融和毁损同时，应确保必需功能性肝体积最大化，并最大限度控制射线束途经瘤周肝组织和散射线所致的肝损伤，最终使患者获得最安全和最有效的康复效果。因此，γ-SABR治疗前，精确评估肝脏功能储备能力，对选择合理的治疗方法，把握适当的照射剂量和照射体积，降低放射治疗后肝功能衰竭的发生率具有重要意义。

借鉴肝脏外科应用的2011年肝脏储备功能共识和肝评估决策树，可将必需功能性肝体积和剩余功能性肝体积的概念应用于γ-SABR临床治疗。肝功能储备指应激和病伤状态下，肝脏应对生理负荷增加的额外代偿潜能；必需功能性肝脏体积(EFLV)是指个体维持肝脏功能充分代偿所需要的最小功能性肝脏体积。肝癌放射治疗患者，决定肝脏功能能否代偿主要取决于肿瘤外的剩余肝体积(RFLV)的功能储备状态，即肝癌安全放射治疗的必要条件是：RFLV≥EFLV=α•SLV[14]。因此，肝脏储备功能的评估是安全开展γ-SABR的基础与技术保证。

5 展望

目前倾向于同时应用多种方法进行综合评定以提高对肝脏储备功能评估的准确性，常采用的方法包括：ICG-R15、Child评分；肝实质及脉管病变影像学评估；肝脏体积测量等。苏黎世大学采用综合肝实质病理状态、Child评分、门静脉高压症以及ICG R15等参数推断患者的肝脏储备功能状况及相应的肝脏切除安全限量。日本东京大学主要根据腹腔积液、胆红素水平及ICG-R15等参数，确立肝脏储备功能的分级标准，并基于不同层级肝脏储备功能状态，推测其可耐受的肝段切除数量。因此，患者在γ-SABR治疗前，应根据肿瘤体积大小，亦可平行应用childpuch分级、ICG-R15、ALT和MSCT测量剩余肝体积(RLV)等进行功能性肝体积评估，根据测得功能性肝体积评估参数修正、优化γ-SABR治疗中的分割次数、分割剂量、总剂量、BED、CTV外放和处方剂量，限制肿块周围肝组织的散射剂量，通过评价γ-SABR治疗后近期疗效(PR、CR、SD、PD)、远期疗效(1年、2年、5年累积生存率)、放射诱导性肝损伤发生率和残肝再生率，构建肝脏精准放射安全照射个体化评估模型，为选择合理的治疗方法，把握安全的照射体积、合适分割剂量，规避放射性肝功能衰竭发生风险提供重要依据。

放射治疗在大肝癌的治疗中取得了较好的疗效，而重视疗效的同时，应量化肝功能储备指标，关注放射治疗的安全性。尤其在大肝癌γ-SABR治疗前，根据child-puch分级、ICG-R15、ALT和MSCT测量剩余肝体积对功能性肝体积进行科学评估，是把握安全的照射体积、合适的分割剂量及规避放射性肝功能衰竭发生风险的基础性技术环节。

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Research on evaluation of essential functional liver volume of solitary large hepatocellular carcinoma before γ-SABR/

SONG Wen, HAN Shi-qiang, LI Feng-shan//
China Medical Equipment,2015,12(12):81-83.

With the rapid development of medical technology, radiation therapy in the treatment of liver cancer occupies the important position. According to the biological characteristics of large liver cancer, the development of liver cancer radiotherapy at home and abroad and the technical features of stereotactic radiotherapy, it is concluded that the effect of radiation therapy of liver cancer can be comparable to those of surgery. γ-SABR is a kind of high accuracy of stereotactic radiotherapy. Before the treatment, usually do a rough evaluation according to the patient general condition, tumor size, and the liver function. The potential risk of radiation induced liver disease is very big. Therefore, the evaluation of essential functional liver volume of large liver cancer is particularly important before stereotactic radiotherapy. Draw lessons from the consensus of liver reserve function and the decision tree of liver function, the concept of essential functional liver volume and remaining functional liver volume is applied to the γ-SABR are being studied in clinical trials. This review is intend to outline the evaluation of essential functional liver volume of solitary large hepatocellular carcinoma before γ-SABR.

Essential functional liver volume; Liver volume measurement; Large hepatocellular carcinoma; γ-Stereotactic ablative body radiotherapy

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.12.026

1672-8270(2015)12-0081-03

R735.7