前列腺特异性抗原及其相关指标在前列腺癌鉴别诊断中的应用价值*

杨宗珂 王德林 杨 研 汪 伟 刘 登 刘遇春 熊世华*

前列腺特异性抗原及其相关指标在前列腺癌鉴别诊断中的应用价值*

杨宗珂①王德林②杨 研①汪 伟①刘 登①刘遇春①熊世华①*

目的：探讨血清前列腺特异抗原(PSA)及其相关指标，包括血清游离PSA(fPSA)与总PSA(tPSA)比值(fPSA/tPSA)和前列腺特异性抗原密度(PSAD)在良性前列腺增生(BPH)和前列腺癌(PCa)鉴别诊断中的应用价值。方法：回顾性分析189例前列腺病患者行1期经尿道前列腺电切术＋经直肠前列腺穿刺术治疗的术后病理结果资料，并将其分为PCa组和BPH组，对两组患者血清PSA、FPSA指标、前列腺体积以及fPSA/tPSA和PSAD值进行统计学分析。结果：术前189例患者PSA均＞4 ng/ml，术后病理提示44例为PCa，145例为BPH。PCa组和BPH组TPSA无显著性差异；fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积及PSAD差异显著。在TPSA诊断灰区(4.0～25 ng/ml)中，BPH组fPSA、fPSA/tPSA值和前列腺体积显著高于PCa组，PSAD显著低于PCa组，两组的TPSA无显著性差异。结论：PSA＞4 ng/ml作为筛选PCa的临界值存在一定缺陷；在TPSA处于4.0～25 ng/ml时，TPSA＞4 ng/ml与fPSA/tPSA≤0.15、PSAD≥0.16联合应用时对PCa和BPH的诊断鉴别综合价值明显优于单用TPSA。

前列腺特异性抗原；密度；前列腺癌；良性前列腺增生

[First-author's address]Department of Urology, Dianjiang people's Hospital of Chongqing County, Chongqing 400060, China.

近年来，良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia，BPH)和前列腺癌(prostate cancer，PCa)在中老年男性人群中的发病率呈逐渐增长趋势[1]。其中BPH是男性泌尿生殖系统良性病变，其主要导致男性下尿路梗阻，最终可引起肾功能损伤；PCa则是恶性肿瘤性病变，其恶性程度高，早期可无症状，部分患者发现时常伴有骨转移等情况。因此，及早发现和诊治BPH和PCa至关重要。

前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)是由前列腺管和腺泡的柱状上皮细胞分泌的特异性物质，是临床筛选及早期发现和鉴别PCa最重要的肿瘤标志物，其具有高度脏器特异性，而非疾病特异性，故PCa和BPH均可使PSA升高。本研究收集无PCa影像学依据，但有BPH手术指征行1期经尿道前列腺电切术(transurethral resection of prostate，TURP)和经直肠前列腺穿刺活检术的患者资料，根据术后病理学结果将其分为BPH和PCa两组，研究分析两组患者的总PSA(total prostate specific antigen，tPSA)、血清游离PSA(free prostate specific antigen，fPSA)、fPSA与tPSA的比值(fPSA/tPSA)、前列腺体积和前列腺特异性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)，并确定当tPSA处于诊断灰区(4～25 ng/ml)时，fPSA/tPSA和PSAD对PCa最佳筛选效果的临界值，探讨当tPSA＞4 ng/ ml时，结合fPSA/tPSA和PSAD所取的阈值对PCa和BPH诊断鉴别的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月至2014年4月重庆市垫江县人民医院泌尿外科和重庆医科大学附属第一医院泌尿外科行1期TURP＋经直肠前列腺穿刺术的189例患者资料，年龄50～94岁，平均年龄(71.6±8.1)岁，根据术后病理学结果将其分为PCa组(44例)和BPH组(145例)。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①满足1个以上外科手术指征的BPH患者，即当BPH导致5-α还原酶抑制剂治疗无效、反复血尿和反复尿潴留、反复泌尿系感染、膀胱结石以及继发性上尿路积水(伴或不伴肾功能损害)并发症时建议采用外科治疗者；②间隔3 d，复查PSA均＞4 ng/ml，且抽血前未行前列腺按摩、常规直肠指检、前列腺穿刺活组织检查、尿道扩张及膀胱镜检查；③PSA检测后，指肛检查未触及前列腺结节；④经直肠前列腺彩超、前列腺增强磁共振＋弥散成像未提示前列腺癌，全身骨显像未提示骨转移癌。

(2)排除标准：①指肛检查提示前列腺结节或任一辅助检查提示前列腺癌；②患者有TURP手术禁忌；③患者更倾向于先行经直肠前列腺穿刺活检术者。

1.3 仪器与检测方法

(1)检测仪器为Access全自动化学发光免疫分析仪(美国Beckman Counlter公司)；试剂盒由该公司提供，由专人操作。采用化学发光法进行tPSA、fPSA的含量测定，并计算fPSA/tPSA比值。

(2)超声诊断采用彩色多普勒超声诊断仪(美国GE VOLUSION 730 EXPERT型)，探头频率为6～12 MHz，经直肠观测前列腺情况，测量前列腺前后径、左右径及上下径，测定PSAD值(PSAD=PSA÷前列腺体积)，计算前列腺体积采用公式1：

前列腺体积＝(前后径×左右径×上下径)×π/6 (1)

1.4 标本采集

使用TURP和经直肠前列腺穿刺活检术，采集标本后用4%甲醛固定送病理学检测[4-5]。采用化学发光免疫分析测定患者PSA水平，采血于清晨空腹进行，采血量为3 ml，并迅速分离血清检测。采血前1周内患者未进行直肠指检、膀胱镜检查以及前列腺活检等影响PSA操作。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，各组计量数据以均值±标准差(x-±s)表示，对两组患者各项指标的比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清tPSA及其相关指标的比较

BPH组和PCa组的血清tPSA及其相关指标的检测结果，除BPH组与PCa组的tPSA差异无统计学意义(t=-1.519，P＞0.05)外，其fPSA、fPSA/tPSA值以及前列腺体积和PSAD均有显著性差异，具有统计学意义(t=3.671，t=4.923，t=6.664，t=-2.629；P＜0.01)，见表1。

2.2 血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积及PSAD比较

诊断灰区时(tPSA为4～25 ng/ml)，两组患者血清tPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积及PSAD测定比较，BPH组与PCa组间tPSA无显著性差异(t=-0.284，P＞0.05)；BPH组fPSA、fPSA/tPSA以及前列腺体积显著高于PCa组，差异有统计学意义(t=2.461，t=4.678，t=6.249；P＜0.01)，PSAD显著低于PCa组，差异有统计学意义(t=-2.407，P＜0.01)，见表2。

2.3 不同fPSA/tPSA界值诊断PCa结果比较

两组患者tPSA为诊断灰区时，不同fPSA/tPSA界值对BPH和PCa鉴别灵敏度、特异度及阳性预示值的结果见表3。

表3结果显示，两组患者tPSA为诊断灰区时，fPSA/tPSA在0.15时的各诊断指标综合评价效果最佳。

表1 两组患者TPSA、fPSA、fPSA/tPSA、前列腺体积和PSAD比较(x-±s)

2.4 不同PSAD界值诊断PCa结果比较

两组患者tPSA为诊断灰区时，不同PSAD界值对BPH和PCa鉴别灵敏度、特异度及阳性预示值的结果见表4。PSAD在0.16时的各诊断指标综合评价效果最佳。

2.5 不同指标阈值PCa的诊断价值比较

以tPSA＞4.0 ng/ml、fPSA/tPSA≤0.15和PSAD≥0.16不同指标阈值来诊断鉴别两组患者PCa和BPH，其灵敏度、特异度以及准确率的结果见表5。

表5结果显示，以tPSA＞4 ng/ml联合fPSA/ tPSA≤0.15和PSAD≥0.16为阈值时，对PCa的筛选综合效果最好。

表2 两组患者在PCa诊断灰区时TPSA、fPSA、fPSA/TPSA、前列腺体积和PSAD比较(x-±s)

表3 两组患者在tPSA诊断灰区时不同fPSA/tPSA界值诊断PCa结果

表4 两组患者在tPSA诊断灰区时不同PSAD界值诊断PCa结果

表5 不同指标阈值在tPSA＞4 ng/ml时诊断PCa的价值比较

3 讨论

PCa是中老年男性较为常见的恶性肿瘤疾病之一，在欧美国家男性恶性肿瘤中PCa位居第2位，在我国PCa发病率呈现上升趋势，故早期发现和诊治PCa具有重要的临床意义。Sershon等[1]的研究结果表明，BPH和早期PCa患者的PSA水平存在很大的重叠区域，故单独测定PSA影响两者的鉴别诊断。有研究提示，约为21%～47%BPH患者血清PSA水平超出正常值水平，高水平的PSA导致了不必要的前列腺穿刺活检，并限制其作为PCa标记物的筛选价值。目前，fPSA/tPSA值和PSAD均证实可提高PSA处于4～10 ng/ml诊断灰区内的PCa阳性率，减少了不必要的穿刺活检[3]。PSA是由前列腺腺管和腺泡的柱状上皮细胞分泌的具有生物活性的血清蛋白酶，其分子质量为33 KDa，其具有高度脏器特异性，而非疾病特异性，故PCa和BPH均可使PSA升高[6]。血液中PSA主要以fPSA和α1-抗糜蛋白酶结合与α2-巨球蛋白酶结合分布形成PSAACT和PSA-AMG复合物两种形式存在，由于fPSA和PSA-ACT具有免疫活性，因此可用免疫法检测到，故tPSA实际为fPSA与PSA-ACT之和[7]。通常情况下PSA主要存在男性精液中，血液中PSA含量极低并且表达量稳定。因此，血液中PSA水平可反映前列腺病变状态情况[8]。当PCa或其他病变如前列腺炎、急性尿潴留、BPH以及前列腺创伤坏死等发生时，前列腺组织结构屏障被破坏，致使大量PSA通过破坏组织屏障扩散进入血液循环，最终引起外周血液中PSA含量大幅度升高。此外，膀胱镜检查、直肠指诊及前列腺穿刺等也会导致血清PSA水平升高。因此，临床上使用PSA作为PCa筛选的标志物具有重要的临床意义，但血清PSA不具有PCa特异性，因此仅根据其升高并不能确诊为PCa。临床中常发现BPH患者血清PSA＞4 ng/ml，使PCa和BPH患者血清tPSA值存在重叠区域，导致PCa诊断出现较多假阳性，进而限制了PSA作为PCa肿瘤标记物的筛选价值。为了提高PSA诊断早期PCa的敏感性和特异性，研究人员提出了PSA联合其相关指标诊断鉴别PCa的标准。Stenman等[9]研究认为，PCa患者血清中结合态PSA含量远高于BPH患者，而血液中fPSA水平远低于BPH患者，随着PCa患者血PSA增高，其血液fPSA增高不明显。这使得fPSA/tPSA比值成为鉴别PCa和BPH的重要监测依据，可明显提高PCa的检出率。此外，PCa能直接增高血清PSA含量，其对前列腺体积影响作用较小，但BPH则通过增加前列腺体积导致血清PSA升高，因此PCa的PSAD应高于BPH。多数学者认为在PSA处于4～10 ng/ml诊断灰区时，PSAD比单独测定PSA诊断鉴别PCa和BPH更有价值。

本研究中的189例前列腺疾病患者PSA均高于4 ng/ml，且无PCa影像学证据，但又具有BPH手术指征，因此首先进行TURP以解除患者梗阻，再经直肠前列腺穿刺活检以明确诊断鉴别PCa和BPH。根据病理结果发现，有44例患有PCa，145例患有BPH，两组患者的tPSA均值未见显著差异。由于BPH组tPSA平均值和标准差分别为16.37 ng/ml和11.51 ng/ml，其分布到4～10 ng/ml诊断灰区的患者比例较少，临床应用受限，因此将常规的TPSA诊断灰区由4～10 ng/ml调整为4～25 ng/ml，以确定fPSA/tPSA和PSAD对PCa筛选的临界值，进而分析TPSA＞4ng/ ml联合二者的阈值对PCa的评判价值。在PSA处于4～25 ng/ml时，两组除tPSA无显著差异外，fPSA/ tPSA和PSAD均有显著性差异，且fPSA/tPSA阈值取0.15或PSAD阈值取0.16时，灵敏度和特异度分别为97.1%、88.6%和94.3%、63.8%，显著提高PCa的诊断效率。本研究选用PSAD≥0.16的筛选结果，较国外推荐的PSAD＞0.15诊断PCa的52.0%～67.9%灵敏度更高，但相对于78.9%～81.0%特异度则更低，究其原因可能与所选择的阈值不同有关，而筛选效果与所选择的观察对象和所用试剂不同有关[10]。

国外学者报道，由于单纯以PSA＞4 ng/ml作为诊断鉴别PCa临界值存在一定缺陷，因此本研究根据tPSA处于4～25 ng/ml的诊断灰区，fPSA/tPSA≤0.15和PCa≥0.16的阈值对PCa具有最好的筛选效果，将这两个阈值运用于PSA＞4 ng/ml前列腺疾病患者的PCa诊断中。表5中显示，如果单纯以tPSA＞4 ng/ml作为筛选PCa阈值，本研究灵敏度为90.9%，特异度为35.9%，诊断准确率仅为26.8%[11-15]。然而将tPSA＞4 ng/ml联合fPSA/tPSA≤0.15或PSAD≥0.16，灵敏度、特异度和准确率分别为97.7%、93.2%，75.2%、52.4%和72.9%、43.8%。当三者联合诊断鉴别PCa和BPH时，灵敏度、特异度和准确率分别为88.6%、84.8%和73.4%，虽然灵敏度较前3种筛选方法有所下降，但是特异度和准确率却显著提高。

4 结语

在诊断鉴别BPH和PCa时，采用灵敏度较强、同时兼顾“敏感性与特异性相结合的原则”，推荐tPSA＞4 ng/ml联合fPSA/tPSA≤0.15和PSAD≥0.16标准进行筛选，其综合效果最好。

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Research on clinical application value of prostate specific antigen indexes in the differential diagnosis of benign prostatic hyperplasia and prostate cancer/

YANG Zong-ke, WANG De-lin, YANG Yan, et al//
China Medical Equipment,2015,12(12):31-35.

Objective:To explore clinical application value of prostate specific antigen indexes including PSA, FPSA/TPSA ratio, and PSAD in the differential diagnosis of benign prostatic hyperplasia (BPH) and prostate cancer (PCa), especially in the patients with TPSA 4-25 ng/ml.Methods:Retrospective analysis of the postoperative pathological results of 189 prostatic patients undergoing transurethral prostatic resection and transrectal prostate biopsy treatment in Department of Urology, Chongqing County, Dianjiang County, and Department of Urology, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University January 2012 and December 2014. The values of TPSA, FPSA, and the prostate volume were collected, respectively. The values of FPSA/TPSA and PSAD were calculated and analyzed statistically.Results:The values of TPSA in all the patients before the surgery were more than 4ng/ml. The postoperative pathological results suggested that 44 cases for PCa, 145 cases for BPH. There was no significant difference in TPSA, while significant difference in FPSA, FPSA/TPSA, prostate volumes and PSAD(P＜0.01) between the BPH group and the PCa group. When the value of TPSA was between 4 and 25 ng/ml, the BPH group has significantly higher values in FPSA, FPSA/TPSA, and PSA volumes, and significantly lower value in PSAD compared with the PCa group(P＜0.01). However, no significant difference was found in the value of TPSA between the two groups(P=0.057).Conclusion:There was some defects when PSA＞4 ng/ml as the critical value to screen PCa. When the value of TPSA was more than 4ng/ml, to detect value of TPSA combined with values of FPSA/TPSA and PSAD was significantly better than TPSA in differential diagnosis of PCa and BPH.

Prostate specific antigen;Density; Prostate cancer; Benign prostatic hyperplasia

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.12.010

1672-8270(2015)12-0031-05

R737.25

A

2015-09-28

重庆市医学科研计划项目(2011-2-495)“睾酮水平的变化对老年男性躯体健康和精神健康的影响”

①重庆市垫江县人民医院泌尿外科 重庆 408300

②重庆医科大学附属第一医院泌尿外科 重庆 400016

*通讯作者：dsjydxsly@163.com

杨宗珂,男,(1980- ),硕士，主治医生。重庆市垫江县人民医院泌尿外科，研究方向：泌尿外科。