二甲双胍对2 型糖尿病患者骨代谢的影响

魏开惠，王振华

(山东省潍坊市中医院 药学部，山东 潍坊，261041)

糖尿病(DM)和骨质疏松是临床常见的代谢紊乱性疾病，大量研究证实DM 与骨折风险之间存在着密切联系，DM 患者的骨质量、新骨形成及骨内微环境均发生了改变。一项研究表明，血糖控制较差的2 型糖尿病(T2DM)患者骨折风险较血糖控制较好者及非T2DM 人群高47%～62%［1］。近年来，各种降糖药物对骨代谢的影响受到越来越多的关注。二甲双胍和吡格列酮均为临床常用的降糖药，研究［2］表明，吡格列酮可显著降低患者的骨密度，二甲双胍可逆转DM 患者高血糖、晚期糖基化终末产物等导致骨损害，促进成骨细胞分化［3］。本研究对比了二甲双胍和吡格列酮对T2DM 患者骨代谢影响的差异，以期为临床降糖药的选择提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

选取2011年1月—2013年1月在山东省潍坊市中医院治疗的T2DM 患者83例，入组标准:①符合美国糖尿病协会(ADA)2013年指南［4］的诊断标准;②未服用过糖皮质激素等影响骨代谢的药物;③无酗酒及大量吸烟史。排除标准:①伴甲状腺、甲状旁腺功能亢进，风湿性关节炎等可能引发骨质疏松疾病;②有肝肾功能损伤;③有严重心脑血管疾病。83例患者随机分为观察组41例和对照组42例。观察组男23例，女18例;年龄52～76岁，平均(60.15±4.37)岁。对照组男22例，女20例;年龄50～75岁，平均(61.53±3.64)岁。2组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

观察组给予格列吡嗪联合二甲双胍治疗，格列吡嗪起始用量为2.5 mg/d，根据血糖控制情况调整用量，用量达30 mg/d 时血糖控制仍不理想，则改用胰岛素治疗。二甲双胍起始用量为0.25 g/d，最大用量为1.5 g/d。对照组给予格列吡嗪联合吡格列酮治疗，格列吡嗪用量同观察组，吡格列酮起始用量为15 mg/d，最大用量为30 mg/d。2组均连续治疗1年。

检测方法:2组均于治疗前后空腹采集肘静脉血，检测空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血钙、骨钙素含量;采用X 线骨密度测量仪检测腰椎和髋部的骨密度。

观察2组临床疗效和不良反应、治疗前后FPG、HbA1c、血钙、骨钙素及骨密度变化。1年后评价临床疗效，临床疗效分为显效、有效和无效，总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效和不良反应比较

观察组显效15例，有效24例，无效2例，总有效率95.12%(39/41);对照组显效16例，有效21例，无效5例，总有效率为88.10% (37/42)。组间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。观察组出现3例上腹部不适，经对症治疗后均缓解，2组均无新发骨折。

2.2 2组治疗前后各指标变化

2组治疗前FPG、HbA1c、血钙、骨钙素及骨密度差异无统计学意义(P＞0.05);治疗后2组FPG、HbA1c 均较治疗前降低，对照组骨钙素水平及髋部骨密度下降，观察组血钙及骨钙素水平升高，差异有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01);组间比较，观察组血钙水平、骨钙素水平及髋部骨密度高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)。见表1。

3 讨论

DM 患者骨质疏松的发生除与性别、年龄、体质量、骨代谢调节因子及矿物质代谢等多种因素有关，其具体机制可能包括:高血糖导致成骨细胞活性下降、破骨细胞活性增强;高血糖抑制血清胰岛素样生长因子(IGF-1)合成与分泌，减弱其成骨作用;大量晚期糖基化终末产物(AGEs)在骨组织中沉积，影响骨生成;甲状旁腺功能亢进等并发症造成骨动员增加，骨质丢失［5］。骨细胞可分泌包括骨钙素等在内的多种骨转换标志物，研究［6］表明，Ⅰ型DM 患者血清骨钙素浓度下降近4 倍，T2DM 病患骨钙素、硬化素等水平同样下降显著［7－8］，表明DM 患者骨转换率较低，骨矿物质丢失增加，从而导致骨折风险增加。

表1 2组治疗前后各指标变化()

表1 2组治疗前后各指标变化()

与治疗前比较，* P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.05。

大量研究表明，降糖药物对DM 患者的骨代谢具有直接或间接的影响。吡格列酮为噻唑烷二酮类(TZDs)药物，可有效改善胰岛素敏感性。研究［9］表明吡格列酮治疗女性DM 患者后骨折发生率高于对照组。张勤凤等［10］认为，TZDs 可显著增加女性T2DM 患者的骨折风险，而二甲双胍对此则无明显影响。近年来，二甲双胍对骨代谢的影响受到广泛关注。实验研究表明，二甲双胍可刺激成骨细胞生长与分化，促进细胞外基质的矿化，从而影响成骨细胞分化［11］。二甲双胍还可通过影响与骨改建密切相关的信号传导通路(如AMPK 信号通路)促进成骨作用［12－13］。甄东户等［14］报道，二甲双胍可提高AGEs 诱导的大鼠成骨细胞的数量，增强碱性磷酸酶活性，从而减轻大鼠成骨细胞功能受到的损害。

本研究结果表明，与吡格列酮比较，在格列吡嗪基础上联用二甲双胍治疗T2DM，其降糖疗效无显著差异，但对照组骨钙素水平和骨密度下降显著，而观察组血钙、骨钙素水平及髋部骨密度均显著高于对照组，提示二甲双胍可通过促进骨形成改善T2DM 患者的骨代谢，有助于降低骨质疏松的发生。

［1］Oei L，Zillikens M C，Dehghan A，et al.High bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes as skeletal complications of inadequate glucose control the Rotterdam Study［J］.Diabetes care，2013，36(6):1619.

［2］吴玉洁，邢学农，陈若平，等.吡格列酮对2 型糖尿病患者护骨素和骨密度的影响［J］.中国临床保健杂志，2009，12(3):258.

［3］刘冬梅，刘建民.二甲双胍对骨代谢的影响［J］.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2010，3(2):133.

［4］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes—2013［J］.Diabetes care，2013，36(Suppl 1):S11.

［5］尹嘉晶，彭永德.糖尿病与骨质疏松［J］.中华内分泌代谢杂志，2014，30(5):449.

［6］Starup-Linde J.Diabetes，biochemical markers of bone turnover，diabetes control，and bone［J］.Front Endocrinol，2013，4:21.

［7］Reyes-García R，Rozas-Moreno P，López-Gallardo G，et al.Serum levels of bone resorption markers are decreased in patients with type 2 diabetes［J］.Acta diabetol，2013，50(1):47.

［8］Gennari L，Merlotti D，Valenti R，et al.Circulating sclerostin levels and bone turnover in type 1 and type 2 diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97(5):1737.

［9］Dormandy J，Bhattacharya M，de Bruyn A R T，et al.Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes［J］.Drug Saf，2009，32(3):187.

［10］张勤凤，武晓泓.降糖药物对糖尿病患者骨质疏松的影响［J］.国际内分泌代谢杂志，2011，31(5):307.

［11］Cortizo A M，Sedlinsky C，McCarthy A D，et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture［J］.Eur J Pharmacol，2006，536(1):38.

［12］李毅敏，严孙杰.二甲双胍对骨骼的影响及其分子机制［J］.国际内分泌代谢杂志，2010，30(4):239.

［13］冯元，刘洪臣.二甲双胍对骨改建影响作用的研究进展［J］.中华老年口腔医学杂志，2010，8(5):310.

［14］甄东户，汤旭磊，成建国，等.二甲双胍减轻糖基化终末产物对成骨细胞功能损害的观察［J］.中国糖尿病杂志，2012，20(7):549.