白色洗剂处方及制备工艺研究

林 滔，黄丽萍，程淑锋，袁 曦

福建医科大学附属第一医院药学部，福州 350005

白色洗剂处方及制备工艺研究

林 滔，黄丽萍，程淑锋，袁 曦

福建医科大学附属第一医院药学部，福州 350005

目的：研究白色洗剂的处方和制备工艺。方法：根据该制剂实际存在的性状及临床使用问题，从化学反应原理，调整白色洗剂处方有关组分用量，并以性状、沉降系数和重新分散性为质量评价指标，考察反应液浓度（浓溶液与稀溶液）、反应液温度（25 ℃和80 ℃）对白色洗剂质量的影响。结果：新配方可制备性状符合规定、沉降较慢的成品，反应液温度为80 ℃时优于25 ℃，所得白色洗剂颜色乳白，颗粒细小均匀，絮凝程度较高，48 h沉降系数为0.623，重新分散次数为2。结论：原料处方量、反应液浓度、反应温度均会对白色洗剂性状及沉降系数产生影响，只有掌握好每一个环节，才能配制出符合质量标准的成品。

白色洗剂；处方分析；反应液浓度；反应温度；制备工艺

白色洗剂（White Lotion）亦称含硫钾洗剂，是一种皮肤科临床常用的外用混悬型洗剂，具有抑制皮脂分泌、杀灭疥虫等作用[1]。美国国家药局方（N.F.）1950年及1990年版均收载此处方；国内各省制剂手册及《中国医院制剂规范》（下称规范）第一版也均收载[2]。《规范》中处方组成：硫酸锌40 g，氢氧化钾30 g，升华硫20 g，乙醇 （20%）50 mL；蒸馏水加到1000 mL。白色洗剂成品性状描述为：乳白色或微黄色的混悬液；但根据原配方制得成品实际呈黄色甚至鲜黄色。为此许多药学工作者通过正交探求寻找白色洗剂较佳配方[3-5]和制备工艺[6]。本文在部分文献[7-8]的基础上，针对原方洗剂存在pH值偏高、刺激皮肤及制剂实际颜色偏黄等问题，从化学反应原理上进一步调整组方有关成分用量，并考察了制备工艺的关键参数，以实验结果论述了影响制剂质量的机理。

1 仪器与材料

JD1A-40电磁调速搅拌机（上海崇明东平医药设备厂）；BDS200显微镜（重庆奥特光学有限公司）；PHS-25型酸度计（上海精密科学仪器有限公司）。

升华硫（福建省三明三泰制药有限公司，药用规格，批号20110802）；氢氧化钾（西陇化工股份有限公司，AR，批号20120523）；硫酸锌（湖南尔康制药有限公司，药用规格，批号20120702）；乙醇（福建省三林药业有限公司，药用规格，批号1403001）。

2 方法与结果

2.1 处方分析及新处方设计

该处方制备的化学反应原理为：

依据反应（2）硫酸锌与多硫化钾的摩尔比为1∶1，而反应（1）中生成1 mol多硫化钾（K2S3）需要4 mol硫磺，因此硫磺与硫酸锌的理论摩尔比为4∶1。1 mol S=32.07 g；1 mol ZnSO4·7H2O=287.57 g。若固定处方中硫酸锌40 g，则需17.8 g硫磺与之发生反应，而原处方硫磺20 g，用量过多。这会导致K2S3（棕黄色）剩余，使洗剂成品外观较黄。

根据反应（1）显示6 mol氢氧化钾与8 mol升华硫发生反应，若氢氧化钾过多，就会使成品pH值偏高，皮肤刺激变大。反之，则多硫化钾生成不足，造成胶态硫和硫化锌生成变少，影响疗效。而市售氢氧化钾含量≥85%，且不同厂家、不同批号的氢氧化钾含量存在着较大差异[9-10]，所以在使用前必须先测定含量。为了临床用药安全，应注意将成品pH值控制在7.8左右。

因此，根据以上分析设计新处方为：硫酸锌40 g，氢氧化钾27 g，升华硫17.8 g，乙醇（20%）50 mL；纯化水加到1000 mL。

2.2 新处方与原处方比较

按《规范》制备方法，分别制得新、旧处方白色洗剂，并比较两者外观及2 h的沉降系数F。

结果见图1。新处方可制得类白色性状的成品，pH为8.1，2 h沉降系数为0.75。而《规范》配方制得成品颜色鲜黄，pH为11.8，2 h沉降系数为0.53。

图1 新处方与原处方所制洗剂的性状

2.3 制备工艺考察

2.3.1 反应液浓度 称取新处方量原料，在25℃下，比较多硫化钾和硫酸锌反应液为浓溶液（分别稀释至总配制量的15%）和稀溶液（分别稀释至总配制量的50%）时所得洗剂的质量。

2.3.2 反应温度 称取新处方量原料，在较佳反应液浓度下，对比反应液温度分别为25℃和80℃时配制所得洗剂的质量。

2.4 质量评价

2.4.1 制剂性状观察 对比两种工艺制得洗剂外观的差异，并于BDS200显微镜250倍显微镜视野下观察药物微观形态。结果所得洗剂性状见图2。

图2 不同工艺白色洗剂性状

从图2可知，25℃浓溶液法所得洗剂颜色比稀溶液法略深，微观性状显示稀溶液法产物颗粒相对较细小，浓溶液法产物含有许多大颗粒物质且分布不均。80℃稀溶液法相对于25℃下，反应产物更加呈疏松聚集状态，絮凝程度高。

2.4.2 沉降曲线 将各编号的白色洗剂充分混匀后，分别装入直径相同的15 mL具塞刻度试管中密闭静置，分别记录沉降前混悬液原始高度（H0值）和放置10、20、30 min，1、2、3、6、12、24、48 h时沉降面的高度 （Hu）。根据F=Hu/H0计算出每次的F值，以Hu/H0为纵坐标、沉降时间为横坐标作图。各工艺条件下的沉降曲线见图3。

图3 不同工艺参数白色洗剂沉降曲线

从图3可知，25℃浓溶液法所得洗剂沉降最快；25℃稀溶液法F值明显大于浓溶液法；80℃稀溶液法前30 min F值略小于25℃稀溶液法，但30 min后沉降速度明显变慢，48 h沉降系数为0.623；而25℃稀溶液法48 h沉降系数为0.512。

2.4.3 重新分散试验 将不同工艺制得的白色洗剂分别装入直径相同的15 mL具塞刻度试管中密闭静置30 d，使其自然沉降，然后倒置翻转，记录底部沉降物完全分散所需翻转的次数。重新分散试验结果见表1。

表1 不同工艺所制白色洗剂重新分散试验结果

由表1可知，80℃稀溶液法重新分散性最好，25℃稀溶液法次之，而25℃浓溶液法较不易重新分散。

3 讨 论

原料处方量、反应液浓度和反应温度等因素均会对白色洗剂的性状及反应产物沉降速度产生影响。反应液浓度越小，混合时反应瞬间能充分进行，产物也将及时搅拌分散，因此产物颗粒更细更均匀。浓溶液法反应物浓度过大，易生成较大颗粒的产物析出，致使沉降较快。温度对混悬剂的影响也较大，理论上反应温度增高，不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还可能促使结晶转化，微粒长大；且微粒碰撞加剧，促进聚集，并使介质粘度变小而加大沉降速度[11]。但本实验中应用稀溶液法在反应温度80℃与25℃时，反应产物颗粒大小差异却并不明显，均约为1～5 μm，且80℃稀溶液法前30 min沉降速度稍快于25℃稀溶液法，30 min后明显开始缓慢，最终48 h F值大于25℃稀溶液法。一方面，这可能是由于反应产物粒子约为1 μm或更大时，粒子大小与双电子层的厚度之比远远大于1，因此在粒子相距一定距离处将出现第二极小势能点，第二极小点适合于形成松散的絮状物并保留下来[12]。另一方面，絮凝沉降曲线存在着絮凝沉降的诱导、速度恒定、速度减缓和絮体压缩等几个阶段[13]。在诱导期，是粒子絮凝及絮体长大的时期，当絮体不断长大到重力作用超过絮体热运动作用后，絮体开始沉降，同时絮体还将继续长大。在这一阶段，絮凝起主导作用。而在速度恒定期，絮体的沉降则起主导作用，由于还存在絮体的凝聚长大，所以在这一时期的沉降随絮凝程度的增加而变快。温度升高，更加速了絮凝过程，使絮凝反应更加彻底，试验结果的显微照片也证实了这一点，从而使沉降速度变快。絮凝产物是粒子在范德华力作用下形成的网状结构性沉降物。此种沉降物是由硫化锌粒子、胶态硫和水组成，呈疏松聚集状态，水性介质可通过，而80℃稀溶液法絮凝程度大，因此在速度恒定区后，其沉降速度明显减缓，并最终保留着较大的沉降体积。正因为产生疏松的絮凝物，因此80℃稀溶液法制得的白色洗剂更易重新分散。

[1] 中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范[S].天津：天津科技翻译出版社，1989：92.

[2] 陈立中，罗永贤.白色洗剂的处方及质量探讨[J].西北药学杂志，1991，6（4）：255-6.

[3] 王 刚，曾庆玉.用正交试验法优选白色洗剂配方及成品的临床考察[J].儿科药学杂志，1998，4（1）：23-4.

[4] 吕 红，徐难同.正交试验法优选白色洗剂配方及其临床疗效观察[J].中国药业，2003，12（3）：57-8.

[5] 唐 芬，谷 容，李咏梅.正交试验优选白色洗剂的配方及其疗效考察[J].中国药业，2004，13（10）：52-3.

[6] 王 玉，李珂珂，丁长玲，等.正交试验优选白色洗剂制备工艺[J].中国药业，2004，13（10）：48-50.

[7] 侯浣波，冯文涛.对白色洗剂处方中硫酸锌用量的探讨[J].中国医院药学杂志，1994，14（12）：536.

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[9] 曾明辉，陈旭光.对白色洗剂处方的一点改进[J].西北药学杂志，1999，14（6）：285-6.

[10] 管仕美.浅析白色洗剂的配制 [J].中国民族民间医药杂志，2003，6（2）：177-8.

[11] 潘卫三.工业药剂学 [M].北京：高等教育出版社，2006：165.

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Research on Formulation and Preparation Process of White Lotion

LIN Tao,HUANG Li-ping,CHENG Shu-feng,YUAN Xi
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350005,Fujian

Objective:To analyze the formulation and preparation process of white lotion.Methods:The amount of each component of white lotion was adjusted according to the chemical reaction principle. The effects of reaction solution concentration and reaction temperature(25℃ and 80℃)on the preparation properties,sedimentation rate and re-dispersibility were examined.Results:The finished product with properties in accordance with the provisions and slower sedimentation was prepared by the new formulation. The white lotion prepared by dilute reaction solution at 25℃ was uniformly creamy white.Microscopic pictures showed small particles.The 48 h sedimentation coefficient and re-dispersed times were 0.512 and 5, respectively.The white lotion prepared at 80℃ was uniformly creamy white,showed small particles and a higher degree of flocculation,better than that prepared at 25℃.The 48 h sedimentation coefficient and redispersed times were 0.623 and 2,respectivelyy.Conclusion:The total preparation amount,reaction solution concentration and reaction temperature affect the preparation properties and sedimentation rate of white lotion.Only when every aspect of the preparation is mastered well,the finished product meeting the quality standards can be formulated.

White lotion;Formulation analysis;Reaction solution concentration;Reaction temperature; Preparation process

R943

A

1673-7806（2015）01-034-03

林滔，男，硕士，副主任药师E-mail:lintao20031010@163.com

2014-08-27

2014-12-28