五水头孢唑林钠对大鼠肝肾毒性研究

郝好华，宋金春*，杨小青，谢顺兰武汉大学人民医院,湖北武汉 430060；武汉大学药学院,湖北武汉 43007

五水头孢唑林钠对大鼠肝肾毒性研究

郝好华1，宋金春1*，杨小青1，谢顺兰2
1武汉大学人民医院,湖北武汉 430060；2武汉大学药学院,湖北武汉 430072

目的：探讨五水头孢唑林钠对大鼠的肝脏及肾脏毒性。方法：清洁级SD大鼠30只，雌雄各半，随机等分为5组：给药低、中、高剂量组，分别尾静脉注射五水头孢唑林钠0.36 g· kg-1、1.44 g·kg-1、2.88 g·kg-1；阳性对照组，尾静脉注射头孢唑啉钠2.88 g·kg-1；空白组给予相同体积的生理盐水。每天静注1次，一周后，心脏取血分离血清，检测血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、尿素（UREA）、肌酐（CR）、三酰甘油（TG）活性；分离肝脏及肾脏，测定脏器系数；然后取一叶肝脏和一侧肾石蜡包埋，HE染色后进行显微结构观察，另一侧肾组织及余下肝组织匀浆分离上清液，测定MDA、GSH、CAT和T-SOD活力。结果：与空白组比较，中、高剂量组及对照组脏器系数增加，且肾脏系数增加有剂量依赖性；血清ALT、AST、ALP、TBIL、UREA、CR、TG含量升高（P＜0.05）且均具有剂量依赖性，但GGT与对照组相比含量升高无剂量依赖性；病理切片未看出明显病变；与空白组相比，低、中、高剂量组及阳性对照组肝、肾组织中MDA、GSH含量升高（P＜0.05），CAT、SOD活力降低（P＜0.05），呈剂量-效应关系。结论：大剂量使用头孢唑啉钠与五水头孢唑林钠会导致肝肾损伤。

五水头孢唑林钠；头孢唑啉钠；大鼠；肝肾毒性；HE染色

注射用五水头孢唑林钠（新泰林）为第一代头孢菌素，其抗革兰阳性菌的能力强于第二、三、四代头孢菌素，疗效好，不良反应少，安全性高，是目前国内临床医学界治疗革兰阳性菌感染的首选主导型一线抗生素[1]。众所周知，肝脏是药物代谢的主要器官，需要肝细胞中多种酶的参与，所以也是药物毒性反应的靶器官，容易受到损伤；而肾脏是药物进出的一个中转枢纽，所以毒素都在这里聚集，也很容易受到损害。

第一代头孢菌素均具有一定肾毒性，已有文献报道，五水头孢唑林钠和头孢唑啉钠均可引发肾毒性[2-5]，还载有关于五水头孢唑林钠肾毒性研究的报道[6]，但是有关两者毒性大小的比较，及对肝脏的毒性作用尚未见文献报道。本文就五水头孢唑林钠对大鼠的肝肾毒性作了实验研究。

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

全自动生化分析仪；TG328A型电子分析天平（上海天平仪器厂）；XW-80A型涡旋仪 （上海医科大学仪器厂）；Sorvall Fresco（冷冻型）微量台式离心机（德国贺利氏公司）；YXJ-1型高速离心机（深圳天南海北实业有限公司）。

注射用头孢唑啉钠（海口奇力制药股份有限公司，规格为1 g，批号：20130601）；注射用五水头孢唑林钠（深圳九新药业有限公司，规格为1 g，批号：1301433）；甲醇（色谱纯）；MDA、GSH、CAT和SOD试剂盒（均南京建成生物工程研究所提供）。

1.2 动物分组与采样

SPF级SD大鼠30只，雌雄各半，由华中科技大学实验动物中心提供 （许可证号：SCXK （鄂）2010-0009）。饲养条件：室内温度为（23±1）℃，相对湿度为60%～70%，饲喂标准饲料和饮用水。大鼠适应环境一周后随机分为5组：给药组含低、中、高剂量组，分别尾静脉注射五水头孢唑林钠0.36 g·kg-1、1.44 g·kg-1、2.88 g·kg-1；空白组给予相应体积的生理盐水；阳性对照组给予头孢唑林钠2.88 g·kg-1。每日上午10:00给药，一周后，心脏取血分离血清，检测血清中 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、UREA、CR、TG的活性；分离肝脏及肾脏，测定脏器系数；取一叶肝脏和一侧肾作石蜡包埋，HE染色后进行组织显微结构观察；另一侧肾组织及余下肝组织匀浆分离上清液，测定MDA、GSH、CAT和SOD活力。

1.3 样本预处理

1.3.1 肝、肾组织样本处理 将大鼠肝脏组织整个取出，剪相同部位一小块及一侧肾脏，用4℃的生理盐水洗去血污，纱布吸干，置于4%多聚甲醛溶液中固定，送谷歌生物科技有限公司作病理切片，以待显微镜观察。

其余肝脏与肾脏组织小心去除筋膜，用4℃生理盐水冲洗以清除血液，准确称取待测组织的重量，按重量（g）∶体积（mL）=1∶9的比例加入9倍体积的生理盐水，冰水浴条件下机械匀浆，2500 r·min-1离心10 min，取部分上清液，按试剂盒说明书测定丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）含量，剩余上清液用生理盐水按1∶9稀释成1%组织匀浆，按试剂盒说明书测定超氧化物歧化酶 （SOD）、过氧化氢酶（CAT）活力。

1.3.2 血清样本处理 心脏取全血，静置30 min，3000 r·min-1离心20 min，分离血清，-20℃保存，待生化检测。

1.4 观察指标及检测方法

1.4.1 脏器系数测定 迅速分离整个肝脏及肾脏，去除表面脂肪，生理盐水洗去血污，纱布吸干，准确称取整个肝脏及一侧肾脏重量，计算脏器系数。

脏器系数（%）=[脏器重量（g）/大鼠体重（g）]× 100%。

1.4.2 肝脏及肾脏组织病理形态学观察 一叶肝脏及一侧肾脏用4%多聚甲醛固定，常规病理学制片，HE染色，光镜下观察形态学变化。

1.4.3 肝、肾功能测定 心脏取血，分离血清，用全自动生化仪检测血清 ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、UREA、CR、TG的活性。

1.4.4 肝、肾组织匀浆液中氧化指标测定 采用硫代巴比妥酸比色法（TBA法）测定MDA含量；二硫代二硝基苯甲酸法（DTNB法）测定GSH含量；羟胺法测定T-SOD活力；紫外分光法测定过氧化氢酶（CAT）活力。

1.5 数据统计方法

2 结果与分析

2.1 五水头孢唑林钠对大鼠脏器系数的影响

在实验期间，空白组大鼠背毛、行为、排泄物、摄食量等状况正常；低剂量组与中剂量组与空白组相似；高剂量组与阳性对照组有腹泻情况，精神状态差，尿液变黄，并伴有脱毛现象。体重增长率及肝、肾脏器指数见表1。

表1 五水头孢唑林钠对大鼠脏器系数的影响（±s，n=6）

表1 五水头孢唑林钠对大鼠脏器系数的影响（±s，n=6）

组别剂量（g·kg-1）体重增长率（%）肝脏指数（%）肾脏指数（%）空白组013.40±3.252.87±0.260.37±0.062低剂量组0.3612.08±2.883.02±0.370.38±0.041中剂量组1.4410.39±2.01*3.37±0.51*0.41±0.014*高剂量组2.883.11±1.18*3.16±0.62*0.43±0.024*阳性对照组2.883.90±0.18*3.39±0.17*0.46±0.055*与空白组比较，*P<0.05

从表1看出，给药剂量越高，大鼠体重增长率越低。低剂量组肝肾脏器系数与空白组相比均无显著性差异（P>0.05），中、高剂量组及阳性对照组与空白组相比有显著性差异（P<0.05）。

2.2 五水头孢唑林钠对大鼠肝、肾病理形态学影响

2.2.1 五水头孢唑林钠对大鼠肝脏病理学的影响大鼠肝脏组织病理切片显示（见图1）：空白组有正常的肝架构，肝细胞从中央静脉（）辐射；肝细胞中心展出圆形的细胞核，有些是双核（△）；扁平的内皮细胞（◇）和枯否氏细胞排列形成血窦；细胞间隙清晰。低剂量组与空白组相似。中剂量组与高剂量组随着剂量增高，血窦越来越不清晰，细胞间隙更加模糊。阳性对照组表现出严重肝毒性，肝脏切片显示大量脂肪变化（如箭头所示），中央静脉基本不见，核细胞及细胞边界模糊。

2.2.2 五水头孢唑林钠对大鼠肾脏病理学的影响大鼠肾脏组织病理切片显示（见图2）：空白组显示正常的肾小管边界，完整的肾小球，没有任何病变；低剂量组与空白组相似；中剂量组与高剂量组肾小球嗜酸性粒细胞（△）减少（肾小球中红色的是嗜酸性粒细胞，蓝色的是嗜碱性粒细胞），并且有剂量依赖性，高剂量组伴有轻微管状溶胀；阳性对照组出现管状溶胀和轻微细胞质颗粒。

2.3 五水头孢唑林钠对大鼠肝、肾功能影响

由表2可知，五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠尾静脉注射一周后，给药组大鼠血清中Urea和Cr含量与空白组相比有明显增加（P<0.05），具有统计学意义，并且有一定的浓度依赖性；ALT、AST、ALP均显著增高（P<0.05）；给药组与阳性对照组、空白组相比，TBIL活性显著增高，但低剂量组与中剂量组差异无统计学意义（P>0.05）。

图1 肝脏病理组织切片H and E stain Mic.Mag.×200

图2 肾脏病理组织切片H and E stain Mic.Mag.×400

表2 五水头孢唑林钠对大鼠血清生化指标的影响（±s，n=6）

表2 五水头孢唑林钠对大鼠血清生化指标的影响（±s，n=6）

组别空白组低剂量组中剂量组高剂量组阳性对照组ALT（U·L-1）14.12±0.8814.83±1.1717.80±1.20*20.17±3.83*24.50±3.50*AST（U·L-1）89.33±8.67109.83±8.17*121.60±3.40*161.83±42.17*165.25±38.75*ALP（U·L-1）65.67±9.3399.33±9.67*162.80±17.20*246.83±53.17*251.25±62.75*GGT（U·L-1）4.67±1.335.00±1.005.00±1.005.50±0.505.00±1.00TBIL（μmol·L-1）0.50±0.203.20±0.20*3.18±0.12*3.50±0.20*4.23±0.27*Urea（mmol·L-1）4.80±0.325.48±0.21*6.20±0.19*6.99±0.75*8.77±1.58*Cr（μmol·L-1）23.33±2.6726.50±3.5027.60±1.40*32.17±2.83*38.50±2.50*TG（mmol·L-1）0.24±0.050.31±0.070.36±0.02*0.49±0.09*0.56±0.11*与空白组比较*P<0.05

2.4 五水头孢唑林钠对大鼠肝、肾组织中SOD、CAT、MDA、GSH的影响

大鼠尾静脉注射五水头孢唑林钠、头孢唑啉钠及溶媒一周后，各剂量组大鼠肝脏组织中的SOD、 CAT、MDA含量与空白组相比均有所降低 （P< 0.05），GSH含量增高（P<0.05）且有剂量依赖性。见表3。

各剂量组大鼠肾脏组织中MDA、GSH含量与阳性对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）；CAT、SOD含量与空白组相比有所降低（P<0.05），且有剂量依赖性。见表4。

表3 五水头孢唑林钠对大鼠肝脏氧化指标的影响（±s，

表3 五水头孢唑林钠对大鼠肝脏氧化指标的影响（±s，

组别总SOD活力（U/mgprot）CAT活力（U/gHb）MDA含量（nmol/mgprot）GSH含量（mgGSH/gprot）空白83.63±3.36423.10±68.3719.30±1.0145.43±3.05给药组低78.67±3.69*384.81±49.48*10.82±3.17*47.77±11.51中78.08±2.05*280.31±8.83*7.28±0.33*58.76±11.47*高68.85±12.61*222.05±29.83*6.62±0.22*85.90±2.51*阳性对照69.86±1.62*140.30±41.74*6.29±1.74*83.96±23.05*与空白组比较*P＜0.05

表4 五水头孢唑林钠对大鼠肾脏氧化指标的影响

3 讨 论

五水头孢唑林钠是由2分子头孢唑林、10分子水和1个钠离子形成的单晶螯合结构，结构更为精细，澄清度、稳定性更高[1]，虽然头孢唑啉钠与五水头孢唑林钠药品说明书几乎一致，甚至在注射用五水头孢唑林钠药品说明书的“药理毒理”与“不良反应”项下都直接以头孢唑林为描述对象，但是目前尚无文献资料报道五水头孢唑林钠与头孢唑林钠的毒性与不良反应差异。由于头孢唑啉钠上市已久，理化研究已经成熟，因此选择头孢唑啉钠作为阳性对照组进行实验。

参照参考文献[7]及说明书，由于五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠在水中溶解度及大鼠尾静脉注射最大剂量有限，高剂量组设置为正常人体给药剂量的8倍，即2.88 g·kg-1。

五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠给药剂量越高，肝肾脏器系数增大，可能是大鼠肝肾病变，也可能是体重变化率高于脏器重量变化率，导致大鼠肝肾系数增加，具体原因，须要进一步探讨。

Cr、UREA是反应肾小球损伤的敏感指标，当肾脏受损或肾功能障碍时，肾脏排出功能降低或丧失导致UREA上升；当肾小球过滤速率降低时，血中Cr会立刻升高。有资料表明，Cr、UREA水平与机体尿酸含量呈正相关[8]。

ALT与AST是目前最常用的肝功能指标，如果肝细胞坏死，ALT和AST就会升高，其升高的程度与肝细胞受损的程度相一致；ALP和GGT或γ-GT是诊断胆道系统疾病时常用的指标，淤胆型肝炎和肝外梗阻时此酶明显升高；当肝细胞发生病变时，血中TBIL升高。因此，根据实验结果，推断五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠对肾小球滤过功能、肝细胞及胆汁排泄有损伤。

五水头孢唑林钠在短期尾静脉中剂量注射给药，即会对大鼠造成轻微肝脏损伤，高剂量时损伤更加严重，与肝肾功能检测结果吻合；五水头孢唑林钠及头孢唑啉钠在肾皮质中浓度较高[9]，短期常规剂量尾静脉注射并未产生病理变化，但是在高剂量情况下，肾小球及肾小管发生了轻微病变。这说明在常规剂量短期用药情况下，不会对肝脏和肾脏造成损害，但是在中高剂量情况下会造成肝脏和肾脏损伤。虽然五水头孢唑林钠给药后，90%以上在24 h内随尿液排出[1]，但是还有部分未排出，由于药物可能存在累积毒性，所以若长期给药或大剂量给药时，需要对其所致肝肾毒性的安全性问题进行监测。

五水头孢唑林钠和头孢唑啉钠降低SOD、CAT水平（P<0.05），表明五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠可以促进肝肾细胞过氧化反应。

谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）可以间接反映脂质过氧化程度，其含量高低是衡量细胞膜磷脂氧化损伤程度的生物标志物[10]。根据实验结果，五水头孢唑林钠和头孢唑啉钠对肾脏并末产生氧化损伤，而对肝脏造成氧化损伤。SOD是体内的抗氧化酶，分解超氧阴离子和过氧化氢[11]。结果说明五水头孢唑林钠与头孢唑啉钠没有抗氧化能力。

大鼠肝脏和肾脏中过氧化氢酶活性均随着剂量的增高而降低，却没有显示出氧化损伤，这有可能是因为大鼠细胞内主要的过氧化氢清除剂是过氧化物还原酶，而不是CAT。

4 结 论

大剂量使用头孢唑啉钠与五水头孢唑林钠会导致肝肾损伤，五水头孢唑林钠和头孢唑啉钠是通过其他途径对肾脏造成损伤；通过氧化途径对肝脏造成损伤，已有关于头孢类对肾脏作用机制研究的文献[12-14]报道，但是具体作用机制尚未明确，还需要进一步的研究。研究药物作用机制，分析其安全性信号，建立具有预测价值的风险评估模型，为临床合理使用抗生素提供有效的指导措施，减少不良反应的发生。

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本期继续教育试题答案：

CBDCABBDABCDACDABDBC

集思广益回答下列问题

将问题页剪下后答题，复印无效（累计5期答题页一并寄回编辑部，可授予Ⅱ类学分证书5分）

A．芜地溴铵：长效β2受体激动剂

B．达格列净：二肽基肽酶4（DDP4）抑制剂

C．巴多昔芬：雌激素激动剂/拮抗剂

D．艾司利卡西平：磷酸二酯酶4抑制剂

A．芜地溴铵 B．阿伐那非

C．阿普斯特 D．艾司利卡西平

A.经鼻吸入

B.用于哮喘的维持治疗

C.适应症包括治疗急性支气管痉挛

D.是第一个含有长效的β2受体激动剂和长效M胆碱能受体阻滞剂的复方制剂

A．它是谷氨酸受体激动剂

B．可以用于单药治疗儿童期弥漫性慢棘-慢波（小发作变异型）癫痫性脑病

C．为部分发作型癫痫的附加治疗，且被列为管制药物

D．与酶诱导剂同时使用时，需降低剂量

A．降低激素类避孕药浓度，避孕患者需要加量或者换用非激素类避孕

B．与食物分开服用

C．中重度肝功能不全者减少剂量

D．初始给予首剂量，一周后降至维持量

A.是肿瘤坏死因子抑制剂

B.治疗成人活动性银屑病关节炎

C.口服后，快速代谢为活性代谢产物

D.一周服用一次

A．有单药制剂，也有与二甲双胍组成的复方制剂

B．有少数临床试验中出现膀胱癌报道，在活性膀胱癌患者禁用

C．与食物分开服用

D．以原形从尿液排出

A．标签上的适应症为男性勃起功能障碍和前列腺增生

B．口服后代谢转化为西地那非

C．药效持续时间长于他达那非

D．性生活前15 min左右服药

A．选择性雌激素受体调节剂

B．预防和治疗绝经后骨质疏松

C．标签上适应症包括因绝经而导致的性交疼痛

D．以原形从尿液排出

A.达巴万星 B.奥利万星

C.泰地唑胺 D.维多珠单抗

A.沃拉帕沙

B.恩格列净

C.他司美琼

D.泰地唑胺

A.他司美琼

B.泰地唑胺

C.阿必鲁肽

D.恩格列净

A.它应通过静脉给药，输注时间不少于30 min

B.它可以用于成人及6岁以上儿童

C.它主要经肝脏代谢，肝功能损害患者应减量使用

D.它最主要的用药风险是药物相关的真菌致敏反应.

A.它有杀菌作用

B.它对艰难梭菌引起的感染非常有效

C.对于葡萄球菌引起的皮肤和软组织感染，它与利奈唑胺一样有效。

D.治疗期间应每周检查肝功能

A.它可以经口服或静脉给药

B.它是一个抗凝剂，有出血风险

C.应避免与CYP3A4强效抑制剂合用

D.不能与氯化钠溶液配伍

A.应监护患者有无神经体征和症状发生和加重

B.主要经CYP3A4酶代谢

C.一周给药一次

D.静脉注射1 min内

A.当它单独使用时，容易引起低血压

B.它延缓胃排空可能影响某些口服药物的疗效

C.它能引起增重

D.药物使用前已配置好，不需临用前配置

A.它可引起高血压，应定期检测血压

B.它应该与高脂饮食同服以增加吸收率

C.应该每日服用两次，早晚各一次

D.不能用尿糖监控体内葡萄糖水平

A.它用于有卒中和短暂性脑缺血史患者降低心血管风险

B.它应与阿司匹林和/或氯吡格雷联合使用

C.它以原型在尿中排泄

D.在肾功能损害患者中的用药量应降低

A.它是褪黑素受体拮抗剂

B.它与CYP1A2抑制剂联合使用后活性降低.

C.它是第一个用于非24小时睡眠觉醒障碍的药物

D.一般为用药1周后显效

Liver and Kidney Toxicity Study of Cefazolin Sodium Pentahydrate in Rats

HAO Hao-hua1,SONG Jin-chun1*,YANG Xiao-qing1,XIE Shun-lan2
1Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei;2School of Pharmacy,Wuhan University, Wuhan 430072,Hubei

Objective:To explore the toxicity of cefazolin sodium pentahydrate in rat liver and kidney.Methods:Thirty SD rats were randomly divided into five groups,rats of the dose groups were intravenously injected cefazolin sodium pentahydrate at 0.36 g·kg-1,1.44 g·kg-1,2.88 g·kg-1,rats of positive control group were intravenously injected cefazolin sodium at 2.88 g·kg-1,rats of control group were given the same volume of saline,one time a day.One week later,blood was separated from the hearts to detect serum ALT,AST,ALP,GGT,TBIL,UREA,CR and TG activity.For each rat,liver and kidneys were isolated to determine organ coefficients;then one leaf of the liver and one kidney were embedded in paraffin for microstructure observation after HE staining,the other kidney and the remaining liver tissue were homogenized to measure MDA,GSH,CAT and T-SOD activities.Results:Compared with the control group,organ coefficients increased in the high dose group and the positive control group,and there was a dose-dependent increase in kidney coefficient;serum ALT,AST,ALP,TBIL,UREA,CR and TG levels increased(P< 0.05)with dose-dependent manners,but GGT elevated with no dose-dependence;no obvious pathological lesions were seen;compared with liver and kidney tissues of the control group,MDA and GSH levels increased in the low,medium and high dose groups and the positive control group (P<0.05),while CAT and SOD activities reduced(P<0.05)in a dose-dependent manner.Conclusion:Large doses of cefazolin sodium and cefazolin sodium pentahydrate can cause liver and kidney damage.

Cefazolin sodium pentahydrate cephalosporins;Cefazolin sodium;Rat;Liver and kidney toxicity;HE staining

R965.3

A

1673-7806（2015）01-016-05

郝好华，硕士研究生，研究方向：临床药学E-mail:970419981@qq.com

*通讯作者宋金春，硕士研究生导师，主任药师，研究方向为临床药学 E-mail:songjc1234@126.com

2014-09-23

2014-11-05