晚发性宫内人巨细胞病毒感染致新生儿死亡三例报告并文献复习

王慧英，于松，于莎莎，程冉冉



晚发性宫内人巨细胞病毒感染致新生儿死亡三例报告并文献复习

王慧英，于松，于莎莎，程冉冉

【摘要】人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)是引起胎儿宫内感染的常见病毒，也是导致胎儿异常和新生儿智力、听力障碍的重要原因之一。晚发性宫内HCMV感染对新生儿的危害较大，极易造成新生儿窒息死亡，且临床诊断和治疗较为困难。本研究报道了3例晚发性宫内HCMV感染致新生儿死亡患者的临床诊治经过，并结合文献复习，以期为该类疾病的临床诊治提供依据。

【关键词】人巨细胞病毒;妊娠并发症，感染性;婴儿，新生

王慧英，于松，于莎莎，等.晚发性宫内人巨细胞病毒感染致新生儿死亡三例报告并文献复习［J］．中国全科医学，2015，18(31):3881－3884，3892.［www.chinagp.net］

Wang HY，Yu S，Yu SS，et al.Late－onset intrauterine HCMV infection that causes death of newborns:three cases reports and literature review［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3881－3884，3892.

作者单位:100038北京市，首都医科大学附属北京世纪坛医院妇产科(王慧英，于莎莎);首都医科大学附属北京妇产医院产科(于松);河北工程大学医学院护理系(程冉冉)

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)，是一种疱疹科双链DNA病毒，进入细胞后，可在被感染的细胞核和细胞质中出现特征性包涵体，引起细胞肿胀、变大、坏死，最终导致组织器官功能衰竭。HCMV是一种引起胎儿宫内感染的常见病毒，也是导致胎儿异常和新生儿智力、听力障碍的重要原因之一，孕早中期感染容易导致流产、死胎，孕晚期感染容易导致死胎、死产、新生儿脑瘫或听力障碍。由于孕妇体内常存在HCMV抗体，故初发和再发在临床上很难鉴别。HCMV可以通过胎盘，没有免疫能力的胎儿受到HCMV攻击时病情往往很重，孕妇症状和体征与胎儿病情严重程度不相符，所以宫内HCMV感染的临床诊断和治疗比较困难。本研究分析了3例在首都医科大学附属北京世纪坛医院就诊的晚发性宫内HCMV感染致新生儿死亡的病例，并结合文献复习，以期能提高产科医护人员对该病的认识。

1　病例简介

患者1，31岁，因“停经妊娠35+4周，阴道流水24 h”于2006－06－09入住本院妇产科。孕前及孕期均未进行巨细胞病毒抗体检测，自诉孕期无感冒、发热等不适症状，但孕检示白细胞为(12～14.6)×109/L〔参考值(4.0～10.0)×109/L〕，中性粒细胞分数为68.4% ～81.3%(参考值40.0%～72.0%)，未予治疗。无疫病接触史，无相关疾病家族史。入院后体格检查:体温36.7℃，呼吸20次/min，脉搏85次/min，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa)。心肺听诊正常，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾无肿大。患者无咽痛、发热等急性感染症状，胎心监护正常，胎儿心电监护无应激试验(NST)阳性。肛门指诊示，宫口未开，羊水清亮，估计胎儿体质量为2 800 g，骨盆正常。入院诊断为:妊娠1次，生产0次，妊娠35+4周，左枕前位，胎膜早破，先兆早产。予以头孢呋辛钠2 g/次，2次/d;同时给予抗感染治疗2 d，0.5%催产素静脉滴注引产2 d。患者宫口开大3 cm时，胎心监护正常，宫口开大6 cm时，胎心监护中度变异减速，考虑胎儿宫内窘迫，于2006－06－11行剖宫产。产1男婴，体质量为3 150 g，分别于出生后1、5、10 min进行阿氏评分，分别为2、0、0分，皮肤青紫，全身散在分布大小不等黑紫斑(陈旧性出血斑与新鲜出血斑交替存在)，附有黏稠胎粪，腹部膨隆，四肢软。脐静脉血检测示，凝血功能血浆凝血酶原时间(PT)36.0 s(参考值11.9～15.1 s)，活化部分凝血活酶时间(APTT)70.5 s(参考值24.0～36.0 s)，纤维蛋白原(FIB)1.04 g/L(2.00～4.00 g/L)，国际标准化比值(INR)4.38(参考值0.85～1.15)。血常规检测示，白细胞101.1 ×109/L，血红蛋白105 g/L(120～160 g/L)，血小板49×109/L〔(100～300)×109/L〕，C反应蛋白16.9 mg/L(参考值＜5.0 mg/L)。耳分泌物培养和血培养，无细菌生长。肝功能检测示，丙氨酸氨基转移酶(ALT)167 U/L(参考值8～40 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶(AST)1 273 U/L(参考值5～40 U/L)，总胆红素(TBIL)161.0 μmol/L(参考值1.7～17.1 μmol/L)，直接胆红素(DBIL )117.9 μmol/L(参考值1.7～17.0 μmol/L)，间接胆红素(IBIL )43.1 μmol/L(参考值1.7～13.7 μmol/L)，清蛋白(ALB)29.5 g/L(参考值35.0～55.0 g/L)，肌酸激酶(CK)196 U/L(参考值8～60 U/L)，肌酸激酶同工酶(CK－MB)164 U/L(参考值0～18 U/ L)，乳酸脱氢酶(LDH)6 279 U/L(参考值135～215 U/L)。术中新生儿重度窒息死亡，后送尸体解剖检查。产妇一般情况较好，术后无感染、发热等症状，于2006－06－15出院。出院诊断为:(1)妊娠1次，生产0次，妊娠35+4周，左枕前位，剖宫产;(2)胎儿宫内窘迫;(3)胎膜早破;(4)早产;(5)新生儿死亡。新生儿尸体检查结果示，双侧肺不张，肝脏肿大，胆管闭锁，全身皮肤出血点、心包膜出血点、肾脏表面出血、肾上腺出血，巨细胞病毒性肺炎、肝炎、胰腺炎、肾炎，肺瘀血、水肿。病理诊断为:先天性HCMV感染，累及肾、肝、肺、胰腺、甲状腺、胸腺等器官，各脏器瘀血(见图1～3)。确诊为患儿因全身多脏器先天性HCMV感染，引起肺泡填塞及肺泡膨胀不全，导致呼吸循环衰竭死亡。

患者2，32岁，因“停经妊娠39+3周，阴道少量流液2 h”于2015－01－22入住本院妇产科。孕早期检查示，HCMV IgG阳性，HCMV IgM阴性，自诉孕期无感冒、发热等病史，未予治疗。既往体健，否认疫病接触史，否认相关疾病家族史。入院后体格检查示，体温36.5℃，呼吸82次/min，心率82次/min，血压120/80 mm Hg。心肺听诊正常，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾无肿大。肛门指诊示，宫颈展平，未开，胎膜已破，羊水清亮，骨盆正常，估计胎儿体质量为3 800 g。胎心监护基线率140 次/min，但细变异减少。入院诊断为:(1)妊娠3次，生产0次，妊娠39+3周，左枕前位，先兆临产;(2)胎膜早破;(3)脐带缠绕颈1周。给予头孢呋辛钠2.0 g静脉滴注，预防感染。入院后7 h，以左枕前位自娩出1女活婴，体质量为4 100 g，羊水Ⅲ°胎便污染，心率140 次/min，喉反射存在，出生后1、5、10 min测阿氏评分分别为5、8、9分。新生儿肤色苍白，散在分布出血点、颜面部明显，口周、四肢末端发绀、凉，精神反应差，无呼吸，肌张力弱，四肢活动少、肌张力低、指凹性水肿。凝血功能检测示，PT 24.3 s，凝血酶原活动度30%(参考值80%～130%)，APTT 32.8 s，FIB 0.05 g/L，INR 2.19。血常规检测示，白细胞118.2×109/L，血红蛋白44 g/L，红细胞比容16%(参考值37%～48%)，血小板151×109/L，网织红细胞32.2%(参考值0.5%～1.5%)，C反应蛋白1.0 mg/L。肝功能检测示，ALT 81 U/L，TBIL 51.1 μmol/L，DBIL 6.4 μmol/L，总蛋白36 g/L(参考值67～81 g/L)，ALB 26.1 g/L，尿素氮3.6 mmol/L(参考值3.5～7.1 mmol/L)，血肌酐76.1 μmol/L(参考值44.0～133.0 μmol/L)，尿酸473 μmol/L(参考值89～357 μmol/L)，α－羟丁酸脱氢酶3 417 U/L(参考值90 ～220 U/L)，AST 491 U/L，LDH 4 126 U/L，CK 1 873 U/L，CK－MB 1 698 U/L。颅脑超声、消化道超声未见异常。心脏超声示，卵圆孔闭合不全，动脉导管闭合不全，肺动脉高压，右房室瓣轻度关闭不全;左心室收缩功能正常。胸腔超声示，双侧胸腔积液。胸部X线片示，两肺透过度减低，纹理增多，可见颗粒状模糊影和空气支气管征。腹部X线片无异常。入院2 d后，放弃治疗，新生儿死亡。产妇一般情况良好，于2015－01－25出院。出院诊断为:(1)妊娠3次，生产1次，妊娠39+3周，左枕前位，自然生产;(2)胎膜早破;(3)巨大儿;(4)新生儿轻度窒息;(5)新生儿溶血性贫血(极重度);(6)新生儿休克;(7)新生儿弥散性血管内凝血;(8)新生儿HCMV感染;(9)新生儿死亡。新生儿尸体检查结果示，HCMV感染性肺炎。血清聚合酶链反应示巨细胞病毒DNA(CMV－DNA)阳性(见图4)。病理诊断为:心肌间质轻、中度水肿，其内小血管明显扩张充盈，多数小血管内可见少量单核淋巴细胞聚集;少数肺泡腔内可见红染均质的透明样变性物质衬覆(肺透明膜形成)。双肺多数肺泡腔内充满淡粉染水肿液、纤维素、角化物质和胎便小体，肝血窦内可见多灶造血细胞散在分布;局部血窦内少量单核淋巴细胞散在浸润;肝细胞大小泡混合性脂肪变性。

患者3，30岁，因“停经妊娠39周，阴道少量流液2 h”于2015－04－15入住本院妇产科。患者孕早期检查示，HCMV IgG阳性，患妊娠期糖尿病，血糖控制欠佳。孕期曾反复发热5～6次，最高体温为38.5℃。尿常规白细胞升高，自诉间断口服头孢克洛后发热好转，最近一次发热时间为妊娠8个月，未进行系统检查和治疗。否认疫病接触史，否认相关疾病家族史。入院体格检查示，体温36.6℃，呼吸21次/min，心率80次/min，血压130/80 mm Hg。心肺听诊无异常，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾无肿大，胎心监护正常。入院诊断为:(1)妊娠2次，生产0次，妊娠39周，左枕前位;(2)胎膜早破。予以头孢呋辛钠1.5 g/次，3次/d;并给予预防抗感染治疗，0.5%催产素静脉滴注引产。胎膜早破30 h时，催产素引产过程中患者突发寒战高热，体温两次升高，分别为38.7、39.1℃，胎心170次/min，考虑为宫内感染导致。考虑胎儿宫内窘迫，立即行剖宫产。以左枕前位剖娩出1女活婴，体质量为4 210 g，羊水Ⅲ°胎便污染，阿氏评分分别为10、10、10分。术后5 h，体温上升为37.6℃，术后6 h，体温升高至39.3℃。急查血常规示，白细胞13.3×109/L，中性粒细胞93.2%，血红蛋白105 g/L，血小板161×109/L;C反应蛋白92.8 mg/L。术后10 h，患者体温升至39.8℃，诊断为严重产褥感染，宫内感染，脓毒血症。术后8 h新生儿出现发绀表现，术后11 h新生儿死亡。患者剖宫产前2 h至产后6 d，体温为弛张热，最高达39.8℃。阴道分泌物细菌培养示，大肠埃希菌感染，血培养未见细菌生长。给予亚胺培南－西司他丁钠、稳可信、悉能联合抗感染治疗后，患者高热减退。术后6 d，患者创口化脓性感染，创口细菌培养为大肠埃希菌，创口换药。术后14 d，创口二次缝合。术后24 d，患者一般情况良好，于2015－05－09出院。尸体检查结果示，HCMV感染性肺炎。病理检查示，双肺花斑样改变，双肺膨胀不全(见图5)。病理切片示，部分肺泡腔内可见大量水肿液及羊水，部分区域肺泡未膨胀或膨胀不全(见图6);肝窦明显扩张，肝小叶结构欠规则，灶状肝细胞内脂肪变性;可见髓外造血;胎盘绒毛发育成熟，绒毛间质水肿，其内血管高度扩张充盈。聚合酶链反应示CMV－DNA阳性(见图7)。

图1　　病例1新生儿的肺脏病理切片Figure 1　Pathological slices of lungs of the newborn in case 1

图2　病例1新生儿的肝脏病理切片Figure 2　Pathological slices of livers of the newborn in case 1

图3　病例1新生儿的肾脏病理切片Figure 3　Pathological slices of kidney of the newborn in case 1

图4　病例2新生儿的血清聚合酶链反应Figure 4 Serum by polymerase chain reaction of the newborn in case 2

图5　病例3新生儿肺脏外观Figure 5　Lung appearance of the newborn incase 3

图6　病例3新生儿肺脏病理切片Figure 6　Pathological slices of lungs of the newborn in case 3

图7　病例3新生儿的血清聚合酶链反应Figure 7　Serum by polymerase chain reaction of the newborn in case 3

2　讨论

2.1感染现状HCMV在发达国家和高度发展中国家的宫内感染率为0.5%～2.0%［1］，胎儿发生先天性感染的概率为50.0%［2］，宫内感染复发率约为1.9%。分娩时10.0%～15.0%的新生儿会出现临床症状，如肝脾大、黄疸、小头畸形、体质量低下、紫癜、先天畸形、新生儿死亡等，40.0%～58.0%的新生儿会出现感音性耳聋、智力低下等远期后遗症;而85.0%～90.0%无明显临床症状的患儿发生这些远期并发症的概率约为13.5%［2－3］。

HCMV在人群中多为无症状感染，但在免疫抑制者和先天性感染的患儿中可引起严重疾病，HCMV IgG阴性孕妇易可发生HCMV感染［4］。日本曾有妊娠期妇女因感染HCMV而致自身免疫性溶血性贫血的报道［5］。严重先天性HCMV感染主要见于妊娠期初次感染后，通过子宫传播给胚胎。患者1和患者2均为HCMV宫内感染，孕妇无明显症状，产前检查很难发现和诊断。患者1在孕期未行血清学检查，剖宫产时突发新生儿死亡，尸体检查过程中，在新生儿肺、肝、肾等多脏器的上皮细胞中发现巨细胞病变和巨细胞病毒包涵体。患者2孕早期检查示HCMV IgG阳性，HCMV IgM阴性，临产后胎心监护改变缺乏特异性，新生儿窒息，重度贫血，经积极抢救复苏，新生儿病情好转，但家属放弃治疗后，新生儿死亡。尸体检查结果示肺淤血，肺水肿，动脉导管闭合不全，少量血性胸腔积液、血性腹腔积液、血性心包积液，血清聚合酶链反应检测示CMV－DNA阳性。患者3孕期多次发热，尿液白细胞升高，未明确诊断。因产时孕妇突发高热剖宫产，产后8 h新生儿出现发绀表现，术后11 h新生儿死亡，经尸体检查发现，新生儿双肺外观呈花斑样改变，病理所见双肺部分膨胀不全，新生儿血清聚合酶链反应示第8个CMV－DNA阳性。3例新生儿均为HCMV感染，患者1和2均无明显症状和体征，但新生儿却均在孕晚期(近分娩时)发生了严重的宫内溶血性表现，病毒侵犯血液、肺、心、肝、肾等全身多个重要脏器，因多脏器功能衰竭而死亡。尸体检查均显示为HCMV感染，病例较为罕见，且孕妇无初发感染症状，很难鉴别初发还是复发。患者3孕期出现反复发热症状，尿液检查示白细胞升高，未引起足够重视，产时高热，剖宫产时新生儿阿氏评分分别为10、10、10分，但产后11 h新生儿突发发绀，窒息死亡。新生儿病情较为严重，医务人员始料不及，极易引起医疗纠纷。

2.2病理机制HCMV进入细胞内，逃避宿主免疫攻击而长期潜伏，并干扰宿主细胞DNA、RNA及蛋白质合成，诱发细胞畸形，抑制胎儿细胞免疫功能。邓东锐等［6］通过豚鼠接种巨细胞(CMV)实验，发现孕早期豚鼠巨细胞病毒(GPCMV)感染对妊娠结局的影响最为严重，中性粒细胞可将CMV携带到子宫毛细血管内皮细胞，导致胎盘感染和绒毛退行性变，引起胎儿感染。由于胎儿免疫系统发育不健全，且胎儿对HCMV有很高的易感性，感染引起先天性巨细胞病毒感染，宫内感染的胎儿易发生流产、早产、胎儿生长受限(FGR)及死胎等。

2.3传播途径HCMV的主要传播途径为呼吸道传播，初发感染的孕妇可垂直传播给胎儿。宿主感染HCMV后可通过唾液、尿液、乳汁、血液、宫颈分泌物、精液持续排毒，母婴垂直传播主要通过宫内、分娩时被感染的阴道分泌物以及出生后被感染的母乳。

2.4临床症状孕妇由于免疫功能受到抑制容易发生原发感染和潜伏感染激活，急性感染HCMV的症状有发热、咽痛、淋巴结肿大，肌痛、头痛、脾大、身体不适、食欲不振、少数人还会有腹痛、黄疸。整个孕期胎儿的感染率并无差别，但有证据表明孕早期感染的症状更为严重［6］。新生儿HCMV感染的临床表现为淤点(76.0%)，黄疸(67.0%)，肝脾大(60.0%)，小头畸形(53.0%)，小于胎龄儿(50.0%)，早产(34.0%)，脉络膜视网膜炎(14.0%)，骨髓抑制导致髓外造血，皮肤紫红色局部病变(蓝莓松饼斑点)。实验室检查可见ALT升高、胆红素增高、贫血、血小板减少。胎儿超声检查可见颅内钙化灶、小头畸形、心室肥大及FGR。颅内钙化灶可发生在全脑，脑室高发，有报道发现B超肠管回声增强的胎儿发生HCMV感染的概率较高［7］。虽然近30.0%存在感染症状的新生儿会死亡，而无感染症状的新生儿不会死亡，但5.0%～15.0%的胎儿会发生听力丧失，极少情况下还会发生智力障碍、运动痉挛及小头畸形等［8］。

2.5检测方法HCMV特异IgG的亲抗原活力可以帮助进一步确定孕妇的感染时间［9］。IgM阳性提示为近期感染，IgG亲和力升高表明感染至少发生在3个月前，孕早期IgG亲和力升高提示为孕前感染，但IgG保护作用有限，即使IgG为阳性，孕期HCMV感染也可能会复发［10］。Ebina等［11］提出HCMV IgG为40.0%时，特异度为96.1%，灵敏度为64.3%。对有急性感染症状或超声发现胎儿异常的孕妇可进一步监测血清学IgM、IgG滴度。孕妇感染HCMV后，多个部位均会发生HCMV排泄，包括肾脏，可以在24 h内从尿液中检测到病毒。样品须在4℃情况下冷藏，聚合酶链反应可快速检测HCMV特异核酸，更敏感，更有特异性。孕妇尿液、体液及宫颈分泌物中HCMV病毒分离可以明确诊断，但对胎儿感染的预测仍很困难。新生儿尿液定量聚合酶链反应监测HCMV病毒可以鉴别宫内感染和围生期感染，脐带血监测易受母体细胞污染［12－13］。羊水穿刺羊水快速病毒分离(灵敏度81.8%)和定量聚合酶链反应(灵敏度92.7%)是金标准，而血液、血片(dried blood spots，DBS)或尿液实时聚合酶链反应更敏感。

2.6诊断方法主要依靠患者的病史、临床表现、血清学检查及HCMV病毒分离进行诊断。

2.7治疗方法主要包括主动免疫(减毒活性HCMV病毒疫苗的接种)、被动免疫(高免疫活性抗HCMV免疫球蛋白的被动免疫)及药物治疗。有研究显示，非孕期HCMV疫苗接种主动免疫是降低HCMV宫内感染的主要措施，故建议在幼儿期和青年期进行HCMV疫苗接种，以最大限度降低HCMV宫内感染发生率［14］。也有研究显示，特异性HCMV高免疫球蛋白IgG是治疗宫内HCMV感染安全、有效的方法之一［15］，其能抑制HCMV进入目标靶细胞，并阻碍其细胞间传播［16］。通过预防性和治疗性用药可明显降低母婴垂直传播造成的宫内感染，Tanimura等［17］通过研究发现，以5 g/d，连用3 d的剂量在孕期重复预防性用药，可减轻新生儿的远期后遗症。另外，更昔洛韦是治疗HCMV感染的有效药物，可以用于对有临床症状的新生儿进行治疗，也可以用于防治HCMV感染的中枢神经系统损伤，但需要长期随访跟踪证实。由于该类药物有致癌作用和导致睾丸萎缩的作用，故不主张孕妇使用。

综上所述，既往认为晚发性宫内HCMV感染对胎儿和新生儿影响较小的说法是不完全正确的［3］，本研究报道的3例新生儿感染死亡病例提醒临床医生，晚发性宫内HCMV感染对新生儿的危害较大，极易造成新生儿窒息死亡，应得到医务人员的高度重视。胎儿宫内HCMV感染的诊断不仅要根据临床表现，更要完善孕期检查。血清学IgM和IgG检查不仅可以鉴别初发感染和再次感染，而且可以为高免疫球蛋白的治疗提供依据［18］。羊水培养和新生儿尿液聚合酶链反应检查可以确定HCMV宫内感染。与HCMV感染相关的胎儿畸形包括颅内、肝内钙化灶，颅内脑脊液量增加，侧脑室扩张，脑实质异常，胎儿生长受限，肠管回声增强等。预防是消除症状性HCMV先天感染的关键［19］，建议临床医生要进行详细的产前咨询，并结合孕妇血清和羊水聚合酶链反应监测结果给予指导性建议。

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(本文编辑:王凤微)

·个案报告·

E－mail:songyu9649@163.com

Late－onset Intrauterine HCMV Infection That Causes Death of Newborns:Three Cases Reports and Literature Review

WANG Hui－ying，YU Song，YU Sha－sha，et al.Department of Gynaecology and Obstetrics，Beijing Shijitan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China

【Abstract】Human cytomeglavirus(HCMV)is a common virus that causes intrauterine infection of newborns and one of the important causes of fetal abnormalities and neonatal intelligence and hearing impairment.Late intrauterine HCMV infection has great harm for newborns and is likely to cause the death of newborn by suffocation，and there is much difficulty in its diagnosis and treatment.The paper reported three cases of late－onset intrauterine HCMV infection that causes the death of newborns and made relevant literature review，in order to provide references for the clinical diagnosis and treatment of the disease.

【Key words】Human cytomeglavirus;Pregnancy complications，infectious;Infant，newborn

(收稿日期:2015－06－28;修回日期:2015－09－28)

通信作者:于松，100038北京市，首都医科大学附属北京妇产医院产科;

【中图分类号】R 714.251

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.026