生存质量分析在干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效评价中的应用

徐成军，张翠萍，王晓宏，刘丽君，王久恒，周杉杉，何秋杰，封波



生存质量分析在干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效评价中的应用

徐成军，张翠萍，王晓宏，刘丽君，王久恒，周杉杉，何秋杰，封波

【摘要】目的探讨生存质量(QOL)分析在不同类型干扰素(INF)治疗慢性丙型肝炎(CHC)疗效评价中的意义。方法收集2011年2月—2014年5月于宽城满族自治县医院住院，符合纳入与排除标准且文化程度均为初中以上的患者140例。根据使用IFN类型分为A组(62例)、B组(78例)。A组给予聚乙二醇干扰素α(Peg IFNα)2a联合利巴韦林治疗，B组给予干扰素α－2b(IFNα－2b)联合利巴韦林治疗。检测两组患者丙型肝炎病毒(HCV)RNA水平及HCV基因型、病毒学应答情况，并进行慢性肝病特异性量表(CLDQ)评分。结果两组患者HCV RNA水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组不同基因型患者HCV RNA水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。A组快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)高于B组(P＜0.05);两组持续病毒学应答(SVR)比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。A组非1b基因型患者的RVR、EVR高于B组(P＜0.05)。A组疲劳(FA)评分高于B 组(P＜0.05)。两组1b基因型患者的情感(EF)、系统症状(SS)、焦虑度(WO)评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。A组非1b基因型患者的活动能力(AC)、EF、SS、WO评分低于B组(P＜0.05)。结论引入QOL分析对不同类型INF治疗CHC患者的疗效进行综合评价，IFNα－2b的疗效优势更显著，非1b基因型患者或可优先选择IFNα－2b联合利巴韦林治疗。

【关键词】生活质量;丙型肝炎，慢性;干扰素α

徐成军，张翠萍，王晓宏，等.生存质量分析在干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效评价中的应用［J］．中国全科医学，2015，18(31):3837－3841.［www.chinagp.net］

Xu CJ，Zhang CP，Wang XH，et al.Application of quality of life assessment in the efficacy evaluation of interferon in the treatment of chronic hepatitis C［J］．Chinese General Practice，2015，18(31):3837－3841.

随着生理－心理－社会医学模式的发展，治疗结局的研究愈发受到重视，患者生存质量(quality of life，QOL)在疗效评价中的权重也越来越高。医学领域的QOL是对患者躯体健康、心理健康、社交等主观感受的测评，主要涉及人群健康状况、资源利用效价、临床疗法及干预措施比较、治疗方案选择等领域［1］。其中，临床疗法、治疗方案选择是应用最多且最重要的。我国丙型肝炎的平均感染率为3.2%，其中有50.0%～85.0%的患者发展为慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)［2］，CHC的感染时间可达数十年之久。目前国际标准的治疗方案是聚乙二醇干扰素α(pegylated interferon alpha，Peg IFNα)联合利巴韦林［3］。本研究通过评价与分析CHC患者的QOL，旨在结合国情为我国不同CHC人群的治疗方案选择提供参考依据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准纳入标准:(1)符合《丙型肝炎诊疗指南》(2009年美国肝病学会、美国感染病学会、美国胃肠病学会共同修订)中关于CHC的诊断标准［4］;(2)抗－丙型肝炎病毒－免疫球蛋白G(抗－HCV－IgG)阳性6个月以上，丙型肝炎病毒(HCV)RNA＞5×102U/ml;(3)年龄≥18岁，病程＞6个月。排除标准:(1)合并其他病毒性肝炎、HIV感染者;(2)失代偿期肝病、既往使用过Peg IFNα、恶性肿瘤者;(3)精神系统疾病、甲状腺疾病、糖尿病患者;(4)妊娠、哺乳期患者;(5)自身免疫性疾病、严重心脑血管疾病、血液系统疾病患者。

1.2研究对象选取2011年2月—2014年5月于宽城满族自治县医院住院、符合纳入与排除标准且文化程度均为初中以上的患者140例为研究对象。根据本次治疗使用干扰素类型分为A组(62例)和B组(78例)。

1.3治疗方法A组:使用Peg IFNα－2a注射液(商品名:派罗欣，上海罗氏制药有限公司)180 μg，皮下注射，1次/周。B组:使用干扰素α－2b(IFNα－2b，北京凯因科技股份有限公司)500 MU，皮下注射，隔日1次。两组均联合使用利巴韦林(浙江诚意药业有限公司)，口服，体质量≤75 kg 1 000 mg/d，体质量＞75 kg 1 200 mg/d。

1.4疗效观察

1.4.1检测HCV RNA水平及HCV基因型所有入选者空腹12 h于次日清晨抽取空腹静脉血5 ml。(1)检测血清HCV RNA水平:采用实时荧光定量PCR法对血清HCV RNA水平进行检测。仪器采用Light Cycler 2.0(罗氏荧光定量PCR仪)，试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司，最低检测限为5×102U/ml。(2)检测HCV基因型:利用HCV基因分型芯片技术测定HCV基因型(1b和非1b)，检测芯片由中国科学院上海微系统与信息技术研究所提供。

本研究创新点:

(1)对聚乙二醇干扰素α(Peg IFNα)2a联合利巴韦林治疗方案进行了分基因型的研究对照;

(2)对慢性丙型肝炎(CHC)患者进行了从治疗伊始到治疗24周后的追踪疗效观察，应用慢性肝病特异性量表从不同角度对CHC患者的生活质量进行评价;

(3)干扰素联合利巴韦林治疗CHC的临床治疗较为宽泛，本研究从细分类的角度进行了研究和探讨。

1.4.2病毒学应答情况快速病毒学应答(rapid virological response，RVR):治疗第4周血清HCV RNA水平低于试剂盒最低检测限;早期病毒学应答(eary virological response，EVR):治疗第12周血清HCV RNA水平低于试剂盒最低检测限或降低2个对数级以上;持续病毒学应答(sustained virological，SVR):治疗第24周血清HCV RNA水平仍低于试剂盒最低检测限。

1.4.3慢性肝病特异性量表(chronic liver disease questionnaire，CLDQ)评分治疗24周后采用CLDQ评价QOL，本量表由Younussi等于1999年推出，具有中等可信度与灵敏度，对慢性肝病患者的QOL评估具有特异性，与健康调查简表(the MOS item short from health survey，SF－36)相比，其在生活精力、情感方面的测试具有较好的特异度［5］。CLDQ涉及疲劳(FA)、活动能力(AC)、情感(EF)、腹部症状(AS)、系统症状(SS)、焦虑度(WO)6个维度，共29个问题，选项由7个项目组成(选择1计1分，选择2计2分，依此类推)，评分越高则该方面的QOL越好。

1.5统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。

2　结果

2.1一般资料两组患者年龄、性别、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、HCV RNA水平、体质指数(BMI)比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表1)。两组不同基因型患者年龄、性别、ALT、HCV RNA水平、BMI比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表2)。

2.2病毒学应答情况两组RVR、EVR比较，差异有统计学意义(P＜0.05);两组SVR比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表3)。两组1b基因型患者的RVR、EVR、SVR比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组非1b基因型患者的RVR、EVR比较，差异有统计学意义(P＜0.05);两组非1b基因型患者的SVR比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表4)。

表1　两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.3 CLDQ评分两组CLDQ总分及AC、EF、AS、SS、WO评分比较，差异均无统计学意义(P＞0.05);两组FA评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05，见表5)。两组1b基因型患者CLDQ总分及FA、AC、AS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05);两组1b基因型患者的EF、SS、WO评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组非1b基因型患者CLDQ总分及FA、AS评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05);两组非1b基因型患者的AC、EF、SS、WO评分比较，差异有统计学意义(P＜0.05，见表6)。

表3　两组患者病毒学应答情况比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of the virological response between the two groups

表2　两组不同基因型患者一般资料比较Table 2　Comparison of general data between patients with different genotypes of the two groups

表4　两组不同基因型患者病毒学应答情况比较〔n(%)〕Table 4　Comparison of the virological response between patients with different genotypes of the two groups

表5　两组患者CLDQ评分比较(±s，分)Table 5 Comparison of CLDQ score between the two groups

表5　两组患者CLDQ评分比较(±s，分)Table 5 Comparison of CLDQ score between the two groups

注:FA =疲劳，AC =活动能力，EF =情感，AS =腹部症状，SS =系统症状，WO =焦虑度

组别　例数　总分A组　62　34.5±7 B组　78　33.1±6 FA　AC　EF　AS　SS　WO .0　5.8±0.2　6.1±0.4　5.5±0.7　5.7±0.1　6.2±0.4　5.6±0.4 .8　5.5±0.4　6.0±0.1　5.6±0.5　5.6±0.8　6.1±0.2　5.7±0.5 t 值1.191　5.781　1.923　0.980　0.980　1.801　1.280 P值0.242　＜0.001　0.060　0.326　0.330　0.070　0.201

表6　两组不同基因型患者CLDQ评分比较(±s，分)Table 6 Comparison of CLDQ score between patients with different genotypes of the two groups

表6　两组不同基因型患者CLDQ评分比较(±s，分)Table 6 Comparison of CLDQ score between patients with different genotypes of the two groups

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3　讨论

干扰素(INF)是一种细胞因子，可诱导生成抗病毒蛋白，抑制病毒复制，减少肝细胞损伤，抑制肝纤维化发展，并有增强巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)活力的作用［6］。Peg IFNα－2a是长效干扰素，它在INF分子上交联了大分子聚乙二醇，从而延缓了吸收和清除，保持较长时间的有效血药浓度，对病毒产生持续性抑制［7］。IFNα－2b是普通INF，t1/2短，在用药间歇和给药24 h后血药浓度降速较快，给予了病毒重新复制的时机［8］。本研究结果显示，A组患者的RVR、EVR率高于B组，A组非1b基因型患者的RVR、EVR率高于B组，说明Peg IFNα－2a对病毒的清除能力明显优于IFNα－2b。王盟等［9］在分析Peg IFNα－2a与IFNα－2b对CHC疗效的结果中显示，Peg IFNα－2a组的病毒学应答率均高于IFNα－2b组，其中两组RVR应答率有统计学差异(P =0.04)。

本研究结果显示，两组CLDQ总分及AC、EF、AS、SS、WO评分间无差异;A组FA评分高于B组;两组1b基因型患者CLDQ总分及FA、AC、AS评分无差异;A组1b基因型患者的EF、WO评分低于B组，SS评分高于B组;两组非1b基因型患者CLDQ总分及FA、AS评分间无差异;A组非1b基因型患者的AC、EF、SS、WO评分低于B组。表明A组患者总体疲劳度在缓解上优于B组;B组1b基因型患者焦虑度等情感困扰程度低于A组，非1b基因型患者除了情感外在活动能力上也较A组表现优越，提示IFNα－2b对于CHC患者的症状缓解度较大，继而降低了心理压力，提升了QOL。

IFNα－2b虽然在病毒学应答反应上表现一般，但是价格低廉，与Peg IFNα－2a相比，其价格约低30倍［10］。有研究者统计，CHC患者使用Peg IFNα－2a完成标准的48周治疗，其药物及检查费约为6万元［11］。本研究中B组在CLDQ评分中的优势表现可能与物质经济压力对患者精神、情绪、躯体的影响较小关系密切。因为B组患者在涉及与物质相关的题目10、18、24等评分均偏高。刘静等［12］在评价运用Peg IFNα－2a联合利巴韦林治疗1年CHC患者的QOL时发现，虽然干扰素治疗能够有效改善患者多方面的QOL，但长期用药患者的物质生活维度分值治疗前后无改善，认为与Peg IFNα－2a的高价位有关。

本研究涉及的患者范围较为有限，未做更为细致的年龄层次划分，下一步将对全国范围内多研究中心的CHC患者进行年龄分层的两种干扰素治疗后的长期效果观察，以期对该类药物在我国CHC人群中的使用提供更科学的参考。

综上所述，IFNα－2b的综合效价较高，在非1b基因型CHC患者中其治疗效果明显优于Peg IFNα－2a，这为临床中非1b基因型CHC患者是否可以优先选择IFNα－2b进行治疗提供参考。IFNα－2b在本研究中显示出的治疗优势在其他临床报道中鲜见，这可能与本研究将患者QOL引入评价有关，可见将QOL分析引入CHC疗效评价后对治疗方案的价值、治疗方案的选择均有重要意义。

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(本文编辑:崔丽红)

作者单位:067600河北省承德市，宽城满族自治县医院肝病科(徐成军，张翠萍，王晓宏，刘丽君，王久恒，周杉杉，何秋杰);北京大学肝病研究所，北京大学人民医院肝病科(封波)

Application of Quality of Life Assessment in the Efficacy Evaluation of Interferon in the Treatment of Chronic Hepatitis

C XU Cheng－jun，ZHANG Cui－ping，WANG Xiao－hong，et al.Department of Liver Diseases，Kuancheng Manzu Autonomous County Hospital，Chengde 067600，China

【Abstract】Objective To investigate the significance of quality of life(QOL)assessment on the efficacy evaluation of different types of interferon in the treatment of chronic hepatitis C(CHC).Methods140 patients accorded with the inclusion and exclusion criteria and with educational level higher than junior high school level were included in the study，who were admitted into the Kuancheng Manzu Autonomous County Hospital from February 2011 to May 2014.According to IFN types，the subjects were divided into two groups:group A(n = 62)and group B(n = 78).Group A was administrated with Peg IFNα－2a combined with ribavirin，and group B was administrated with IFNα－2b combined with ribavirin.The HCV－RNA level，HCV genotype and virological response of the two groups were tested，and CLDQ assessment was conducted.Results The two groups were not significantly different(P＞0.05)in HCV RNA level.The two groups were not significantly different(P＞0.05)in the HCV RNA level of patients with different genotypes.Group A was higher(P＜0.05)than group B in RVR and EVR;the two groups were not significantly different(P＞0.05)in SVR.Group A was higher(P＜0.05)than group B in RVR and EVR of non genotype－1b patients.Group A was higher(P＜0.05)than group B in FA score.The two groups were significantly different(P＜0.05)in the EF，SS and WO scores of genotype 1b patients.Group A was lower(P＜0.05)than group B in the AC，EF，SS and WO scores of non genotype－1b patients.ConclusionThe introduction of quality of life assessment in the comprehensive efficacy evaluation of different types of INF in the treatment of CHC showed that the IFNα－2b is more effective.IFNα－2b combined with ribavirin may be a priority for non genotype－1b patients.

【Key words】Quality of life;Hepatitis C，chronic;Interferon－alpha

(收稿日期:2015－07－02;修回日期:2015－09－05)

通信作者:封波，100034北京市，北京大学肝病研究所，北京大学人民医院肝病科;E－mail:xyfyfb_ 1@ sina.com

【中图分类号】R 512.63

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1007－9572.2015.31.015