利拉鲁肽在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者应用的临床观察*

高　峰

天津市第二医院内分泌科　300141

*项目名称：2014年天津市卫生系统引进应用新技术-糖化血清白蛋白检测在糖尿病治疗中的临床应用，项目编号：2014022

利拉鲁肽在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者应用的临床观察*

高峰

天津市第二医院内分泌科300141

*项目名称：2014年天津市卫生系统引进应用新技术-糖化血清白蛋白检测在糖尿病治疗中的临床应用，项目编号：2014022

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种重要的肠促胰素，是天然的血糖调节肽。GLP-1的生物活性包括刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌和胰岛素的生物合成，抑制胰高血糖素的分泌、胃排空和抑制食物摄入等多种生理作用。它在降低血糖的同时不会增加体重，且可能在促进胰岛细胞增殖和改善胰岛素敏感性方面发挥作用。利拉鲁肽是一种目前临床常用的GLP-1。

1资料和方法

1.1临床资料选取我院近年来收治的2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者，根据1999年WHO糖尿病诊断和分型标准，无严重心、肝、肾等重要脏器病变，空腹血糖(FPG):7.0～9.0mmol/L，餐后2h血糖(PPG)：11.1～15.0mmol/L，糖化血清白蛋白(GA)：17.1%～21.0%，糖化血红蛋白(HbA1c):7.0%～9.0%，胰岛素抵抗(HOMA)指数：5～10。共纳入2型糖尿病患者174例：男95例，女79例，按照患者经济承受能力分为两组。二甲双胍单药治疗组：98例(男55例，女43例)，二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗组：76例(男40例，女36例)。

1.2方法观察12周，严格控制饮食。单药治疗组:单独使用二甲双胍(格华止,500mg/片)，起始量:500mg/d;联合治疗组:口服格华止(起始用量相同)+每日晨起皮下注射利拉鲁肽0.6U，1周后增加剂量达1.2U，两组均根据血糖的变化调整格华止用量，最大剂量:2 000mg/d。2周时对所有患者检测4次血糖(用膜电极法EKF检测末梢血糖)，包括空腹、三餐后2h血糖，2周后检测GA(酶法)，12周后检测HbA1c(高压液相法)。

1.3观察指标观察所有入组患者治疗2周后FPG、PPG和GA的变化水平，12周后HbA1c的变化情况；两组治疗前、后体重变化情况；HOMA指数变化情况(达标标准：FPG<7.0mmol/L，PPG<10.0mmol/L，GA<17.0%，HbA1c<6.5%)。

2结果

2.1两组患者治疗前、后临床指标比较两组治疗前FPG、PPG、GA、HbA1c无统计学差异，治疗后较治疗前均明显降低(P<0.05)，具有统计学差异；治疗后联合治疗组FPG、PPG、GA、HbA1c下降水平优于单药治疗组(P<0.05)见表1。

表1　两组患者治疗前、后临床指标比较±s)

注:与治疗前比较，*P<0.05；与单药治疗组比较，★P<0.05。

2.2两组治疗后体重下降水平、HOMA指数下降水平比较联合治疗组体重下降水平、HOMA指数下降水平均优于单药治疗组(P<0.05)，差异有统计学意义，见表2。

表2　两组治疗后体重及胰岛素抵抗指数

注:与单药治疗组比较，*P<0.05。

2.3不良反应两组患者未出现低血糖、夜间低血糖及严重低血糖事件，也未发生严重胃肠道反应。

3讨论

糖尿病患者应该监测血糖、GA、HbA1c，血糖控制良好可延缓糖尿病并发症发生、发展。GA可反映短期内血糖变化，HbA1c可反映测定前2～3个月内患者的总体血糖水平。HbA1c是国际上评价长期血糖控制的金标准，因血红蛋白半衰期长，其测定值难以反映患者近期血糖水平。由于白蛋白的半衰期为17～19d，故GA可准确、及时地反映短期内平均血糖水平的变化,比HbA1c更适合作为评价2型糖尿病患者住院期间降糖疗效的临床监测指标。多专家共识明确提出HbA1c的值受检测技术及血红蛋白、红细胞寿命等诸多因素的影响，不能全面反映血糖控制情况，必须结合血糖检测等综合判断血糖水平。短期内血糖有变化、餐后高血糖状态、缺铁性贫血、妊娠、慢性肾衰、慢性肝病、溶血、出血、各种血红蛋白病时HbA1c不能客观反映血糖控制的实际情况，GA能够更准确地反映血浆葡萄糖的短期波动和餐后血糖变化。因此，HbA1c不能准确反映血糖的控制时，检测GA更具临床价值。

GLP-1是一种由31个氨基酸组成的肽链。由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成。它由进食刺激分泌(包括直接腔内刺激和间接神经刺激)。其生理作用包括：促进胰岛素合成与分泌作用，而且这一作用是葡萄糖依赖性的，血糖愈高，作用愈强，血糖下降时减弱，空腹状态下则没有促胰岛素分泌的作用[1]；促进胰岛β细胞增殖和再生，抑制胰岛β细胞凋亡；提高肝脏、肌肉等组织对胰岛素的敏感性；抑制胰高血糖素的分泌：Meier等[2]认为，GLP-1的血糖依赖性减少胰高糖素分泌，因此对1型糖尿病也有一定的治疗效果；诱导细胞分化：Atsushi[3]发现，GLP-1可以诱导肠上皮细胞转分化为胰岛素分泌细胞。

胃排空率是影响早期2型糖尿病患者餐后血糖的一个重要因素。此类患者多伴随胰岛素抵抗、餐后血糖升高明显。研究表明[4]利拉鲁肽显著降低2型糖尿病患者餐后血糖、延迟胃排空，同时利拉鲁肽诱导的胃排空延迟具有迷走神经兴奋水平的快速耐受倾向。同时，利拉鲁肽还具有心血管保护作用、中枢神经作用和炎症反应作用。本研究选取我科2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者，通过二甲双胍单药或者二甲双胍联合利拉鲁肽治疗使血糖、GA、HbA1c达标。分析比较单纯口服二甲双胍、二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗的血糖控制效果、体重下降水平、HOMA指数下降水平，为2型糖尿病患者临床治疗的更多选择提供依据。

研究结果表明：单纯口服二甲双胍治疗和二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗对2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者的血糖、GA、HbA1c均有良好的控制效果。其中联合治疗组在血糖、GA、HbA1c控制、体重下降水平、HOMA指数下降水平上均优于单药治疗组，说明利拉鲁肽对于控制血糖、恢复胰岛素敏感性、减轻胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能、减轻体重有明显益处，同时不增加低血糖风险，联合使用二甲双胍和利拉鲁肽具有更好的效果。本临床观察提示:对2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者，二甲双胍与利拉鲁肽联合治疗，能够快速稳定地降低血糖，减轻胰岛素抵抗、降低体重。

参考文献

[1]Nauck MA, Kleine N, Orskov C，etal．Nonnalization 0f fasting hyper-glycemia by exogenous glucagons-like peptide-l(7-36 amide) in type 2 (non-insulin dependent) diabetic patients 〔J〕．Diabetologia，1993,36(8)：741-744．

[2]Meier JJ,Nauck MA.Glucagon-like peptide-1(GLP-1)in biolo-gy and pathology〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2005,21(2):91-117.

[3]Atsushi S, Hiromitsu N, Hideki T,etal.Glucagon-like peptide-1 (1-37) converts intestinal epithelial cells into insulin-producing cells〔J〕. Proc Natl Acad Sci USA，2003, 100(9): 5034-5039.

[4]Lorenz M,Pfeiffer C,Steinsträsser A,etal.Effects of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes-relationship to postprandial glycemia〔J〕.Regui Pept,2013,185:1-8.

(编辑落落)

摘要目的：观察存在胰岛素抵抗的2型糖尿病患者采用单纯口服二甲双胍治疗及其与利拉鲁肽联合治疗对患者血糖、GA、HbA1c、体重控制及胰岛素抵抗的影响。方法：2型糖尿病伴胰岛素抵抗患者174例，98例给予口服二甲双胍治疗(单药治疗组)，76例给予口服二甲双胍与皮下注射利拉鲁肽联合治疗(联合治疗组)，2周后比较空腹血糖、餐后血糖、GA的变化，12周后比较HbA1c变化情况、体重下降情况及胰岛素抵抗改善情况。结果：两组血糖、GA、HbA1c较治疗前均下降(P<0.05)。联合治疗组短期及长期血糖控制效果优于单药治疗组(P<0.05)，联合治疗组体重下降水平优于单药治疗组(P<0.05)，联合治疗组胰岛素抵抗改善程度优于单药治疗组(P<0.05)，两组低血糖发生率无统计学差异。结论：对于2型糖尿病合并胰岛素抵抗患者早期联合应用二甲双胍和利拉鲁肽可以更好地控制血糖，改善胰岛素抵抗，不增加低血糖发生率。

关键词2型糖尿病二甲双胍利拉鲁肽

To Observe the Effect of Liraglutide in Type 2 Diabetic Patients with Insulin Resistance

GAO Feng.TheSecondHospitalofTianjinCity300141

ABSTRACTObjective:To observe the effect of metformin therapy alone and metformin combined with liraglutide therapy on glycemic control，glycosylated serum albumin(GA)，glycosylated hemoglobin (HbA1c)，weight control and insulin resistance in type 2 diabetic patients with insulin resistance.Methods:174 type 2 diabetic patients with insulin resistance were enrolled.98 patients were treated with oral metformin treatment.76 patients were treated with oral metformin combined with liraglutide therapy.The effect of blood glucose control and GA was compared between the two groups after 2 weeks.The effect of HbA1c，weight control and insulin resistance was compared between the two groups after 12 weeks.Results:Blood sugar，GA and HbA1c in two groups reduced after therapy(P<0.05).Short term and long-term glucose control，level of weight control and insulin resistance improvement in metformin combined with liraglutide treatment group decreased better than metformin treatment group(P<0.05).There was no significant difference in incidence of hypoglycemia between the two groups.Conclusion:Early application of metformin and liraglutide in type 2 diabetic patients with insulin resistance can better control blood glucose，improve insulin resistance and don't increase the risk of hypoglycemia.

KEY WORDSType 2 diabetes mellitus,Metformin,Liraglutide

收稿日期2015-05-29

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)16-2133-03