表面拉曼增强效应在生物医药检测中的应用

韩 冬，胡 琴（.南京医科大学第一临床医学院，南京20029；2.南京医科大学药学院，南京266）

·综述·

表面拉曼增强效应在生物医药检测中的应用

韩 冬1，胡 琴2＊（1.南京医科大学第一临床医学院，南京210029；2.南京医科大学药学院，南京211166）

目的 综述近年来的表面拉曼增强光谱在生物样品和药物检测方面的应用成果和研究进展。方法 大量搜集最近几年国内外关于表面拉曼研究和应用的相关文献报道，尤其是有关生物医药方面的检测，从中归纳出表面拉曼的研究应用的现况并对其前景做出推断。结果 表面拉曼增强光谱已成为分子领域检测技术的研究热点，在生物样品的检测方面，对蛋白质、核酸、药物等都具有很好的应用潜力；在实际应用的过程中，检测技术和理论在不断进步，应用的方向一直在适应人类生理和社会的需要。结论 表面拉曼增强光谱由于其独特的优势，目前在生物医药检测中的运用越来越广泛，并显示出良好的研究和应用前景。

表面拉曼增强光谱；生物样品；药品；检测应用

一束单色光入射到试样后有3个可能去向：一部分光透射；一部分光被吸收；还有一部分光则被散射。散射光中的大部分波长与入射光相同，这种散射称为瑞利散射（Rayleigh scattering）；而一小部分波长由于试样中分子振动和分子转动的作用而发生偏移，这种波长发生偏移的散射，就是拉曼散射，也称为拉曼光谱（Raman spectra）。拉曼光谱技术具有快速、无损等特点，已成功应用于生命科学、生化材料以及药物的检测和分析中［1－4］，可以在分子水平分析生物组织、细胞的物质组成及含量变化。然而，普通拉曼散射由于固有的截面小的特点导致其灵敏度较低，尤其是对于生物分子。这就需要更强的激光或者更长的图谱采集时间，反而会损坏生物样品。另外，普通拉曼散射常常叠加在很强的荧光背景上，使拉曼信号被遮盖，导致分辨率较低［5］。

1974年，表面增强拉曼光谱（Surface－enhance Raman scattering，SERS）第一次被报道，Fleischman等发现了吸附在被电化学腐蚀的银电极上的嘧啶的表面增强拉曼光谱［6］。1977年，Van Duyne和Creighton等通过系统地理论和实验研究，证明当一些分子被吸附到某些粗糙的金属（如银、铜、金等）表面上时，它们的拉曼散射强度会极大地增强。后来科学界把这一现象命名为表面增强拉曼散射效应，简称SERS［7－8］。SERS可使信号增强106～1014倍，具有极高的探测灵敏度和分辨率，可实现单分子检测，目前已被广泛应用于人体组织、细胞、血液的检测分析研究中，国内外相关课题组在这些领域都开展了有意义的研究［9］。

1 SERS在生物样品检测中的应用

1.1 蛋白质检测 研究较早的蛋白质主要是那些有色的蛋白质，有临床意义的主要包括儿茶酚胺、神经递质、血红蛋白、黄素、视网膜色素、胆色素和晶状体提取物［10］。随着检测技术的发展，目前对蛋白质的SERS技术实现了多种技术的综合，对某些特异蛋白质尤其是热点蛋白质的检测技术实现了长足的发展。例如，利用主成分分析（PCA）方法比较皮疹患者和健康人血清拉曼信号的差异，发现皮疹患者血清中蛋白质的有序结构发生变化，糖蛋白、糖质含量减少，这一发现可以准确区别皮疹患者血清和健康人血清［11］；利用以静电效应改变为基础的SERS，可以实现对血凝素的可靠、可再生、快速方便的检测［12］；设计一个3D分层血浆纳米结构可实现SERS对蛋白质生物标记物的敏感检测，利用这一技术已能成功检测乳腺癌患者血浆的血管内皮生长因子含量［13］；基于镀银聚苯乙烯探珠用SERS可以探究大肠杆菌的FtsZ蛋白，FtsZ蛋白是一种重要的细菌分裂物质［14］。

免疫测定是一种特殊的蛋白质检测方法，是一种通过特异抗体靶向定位抗原的测量方法。目前，大多数肿瘤学研究都集中精力于以SERS为基础的免疫测定法，这种方法正是基于抗原－抗体的特异性结合反应［5］。例如，研究已经证实胰腺癌细胞会异常表达黏液蛋白MUC4，血清MUC4水平可作为胰腺癌的标志物，使用传统方法如ELISA和RIA都难以检测，Gufeng Wang等研究表明，用SERS技术成功检测癌症患者血清中MUC4［15］；Gang Chen等配制了癌胚抗原（CEA）的SERS探针，用于患者血清CEA的定量测量，结果发现，在结肠癌患者血清中出现高敏感、特异的CEA探测区，这种方法很有可能作为一种新的方法分析血液中的肿瘤标记物［16］；Ping Wu等构建了配体－Ag－Au探针检测人类乳腺癌细胞（MCF－7），并可分辨MCF－10A细胞和其他类型肿瘤细胞（如HepG2细胞），他们认为这一技术可用于癌症的早期诊断［17］；Christina M.MacLaughlin等改进了原来的技术，所用探针可标记早期慢性白血病和淋巴瘤病人的恶性淋巴细胞，创造了一种基于SERS探针标记的流式细胞术［18］。

通过对某些疾病特定蛋白质的SERS检测，既能实现疾病的诊断，又能帮助揭示疾病发生的分子机制，SERS因其快速、敏感、无创等特点，将来必会发挥更大的作用。

1.2 DNA检测 基因作为一类十分重要的生物大分子，是遗传信息的载体，对人们从分子水平上了解生命现象的本质起到了重要作用。通过对血液、体液或细胞内基因的检测，人们可以找到许多治疗和预防疾病（如癌症、糖尿病和心脏病等）的新方法。根据是否有探针特异性标记可分为免标记检测和标记检测，前者通过DNA－银纳米粒子的混合物拉曼信号，可获得DNA的碱基、磷酸盐骨架及DNA构造等信息；后者通常是先把拉曼活性物分子与寡核苷酸链结合形成拉曼检测探针，然后利用此探针与目标链杂交，将信号分子转移到金属基底表面上，从而产生表面增强拉曼信号［19］。

Justin L.Abell等发明了一种再生性较高的SERS底物用于定量测量杂交前后的核酸碱基A、C、G和T／U，使用的微小RNA序列可用于临床检测［20］。Aoune Barhoumi等用实验证明，SERS可用于DNA碱基修饰（例如腺嘌呤的甲基化、胞嘧啶的甲基化或羟甲基化、鸟嘌呤的氧化等）的检测和评估，可能成为一种重要的临床诊断方式［21］。Ming Li等用银结合到金纳米阵列，增强了表面等离子共振，使SERS能够在优势对数评分（LOD）等于50的水平完成对乙型肝炎病毒DNA单个碱基突变的检测［22］。代剑华等通过测试并分析胃黏膜正常上皮细胞、高、中、低和未分化胃癌细胞基因组DNA的表面增强拉曼光谱，发现正常细胞与癌细胞基因组DNA的谱图在拉曼谱峰数量、频移等方面表现出了特征性差异［23］。Sajanlal R.Panikkanvalappil等利用癌细胞DNA的拉曼标记物可区分癌细胞和正常细胞，提供的DNA修饰信息可应用于癌症诊断［24］。

SERS技术不仅能提供独特的分子振动信息，而且具有单分子水平的检测灵敏度，有望成为一种基因分析的理想工具。可以预见，最新发展的可应用于基因分析的SERS技术必将在各种疾病和癌症的早期诊断中发挥越来越重要的作用。

1.3 细胞检测 细胞是生命活动的基本单位，细胞之间的信号传导是实现各种生命功能的基础，而疾病的发生发展也与细胞表面成分改变、细胞凋亡、细胞的增殖分化等密切相关，越来越多的工作倾向于从单细胞、单分子水平上探究生命问题。目前，对单细胞研究的技术主要包括荧光光谱技术、扫描探针显微技术、微流控技术、毛细管电泳技术等，但大多数技术存在侵入性，会对细胞产生破坏，并且无法从分子水平上获得细胞内结构的具体信息。SERS由于其独特的优越性，在细胞体系中也得到了应用。

基本方法分为：直接方法和间接方法。直接检测主要是将待测的生物样品（如蛋白、DNA、细胞等）直接作用于SERS活性基底，获得该生物样品自身的分子振动信息。间接检测通常是将具有明确谱峰并且拉曼信号很强的分子（这类分子一般具有很大的π共轭体系，或在所采用的激发光波长处具有共振增强效应）标记在具有SERS效应的纳米粒子上，然后在SERS标记的纳米粒子上修饰具有特异识别能力的生物分子（如抗体、DNA、适配子等），进而将SERS（SERRS）标记的纳米粒子靶向到细胞特定的位点。

近年来SERS（SERRS）光谱技术在生命医学中得到越来越广泛的应用，也逐渐由基础研究走向实际应用，并实现了基于SERS的流式细胞术、胶体Au免疫检测等，展现出该学科发展的潜力［25］。

1.4 其他生物样品的检测 SERS在蛋白质、抗原、DNA、基因、细胞、药物等生物样品检测研究方面取得了进展，在一些特殊的生物样品检测方面也出现了新的应用。

2011年，He等建立了一种通过免疫磁珠分离技术和SERS技术对复杂基质（如牛奶等）中的蓖麻毒素进行快速检测的方法［26］，与其他的方法如免疫技术、紫外分光光度法、红外分光光度法、毛细管电泳法、高效液相色谱法、质谱法等相比，有快速、方便等优势［27］。2012年，Ming Li等利用一种基于SERS的简单而超灵敏、高选择性的生物感应元件，完成了对三磷酸腺苷（ATP）的定量测量［28］；2012年，Ansoon Kim等使用一种便携的SERS原理的感应系统，实现了对牛奶中三聚氰胺含量简单而快速的测量［29］；2012年，Zhu等建立了一种全新、快速、超灵敏的对微囊藻毒素LR的SERS免疫检测方法［30］。

SERS适用的研究必会越来越广泛，它所影响的领域必会越来越广。

2 SERS在药品检测中的应用

利用SERS来检测药品，一直是重要的研究领域。在20世纪，已有人利用表面增强拉曼光谱技术进行药物与DNA化合物拓扑结构的相关性［31］等方面的研究。

近年来，随着SERS技术的不断改进，人们实现了对血液、唾液、尿液等样本中药物特异性更强、灵敏度更高的检测。例如，以微波处理金聚苯乙烯薄膜作为SERS基底测定血浆中抗癌物质紫杉醇，SERS图谱获得只需要10s，血浆浓度测量值范围为1×10－8～1×10－7mol·L－1，误差范围0～3.8×10－9mol·L－1［32］；一种检测治疗帕金森病的药物脱水吗啡的方法，只要滴一滴包含脱水吗啡的血浆在含银胶的二氧化硅薄层色谱（TLC）基底上，在几分钟内就能完成，实现迅速、微创的分子水平检测，但该种方法的灵敏度还需要进一步研究，需从10－4提高到治疗水准10－7～10－8［33］；还有报道检测唾液中的药物含量，如5－氟尿嘧啶，50μg·mL－1可轻松检测出，估计最低检测质量浓度可达2μg·mL－1，整个过程需要时间低于5min［34］。

得益于检测特异性和灵敏度的提高，SERS在药物的研究与开发方面，在药物的检测方面，以及在药物的浓度监测与使用方面，都展现出了特殊的应用潜力。

在药物的研发与研究方面，SERS作为一种实验手段，正发挥着不可替代的作用。2012年，Igor Chourpa等利用SERS研究了抗癌药物5－碘尿嘧啶药物剂型与生物过程之间的关系，对药物生产方式的改进有一定指导意义［35］。同年，Jing Yang等利用SERS实现了第1次对2种药物（6－巯基嘌呤和甲硫咪唑）在活细胞中扩散和代谢的同时监测［36］。2013年，Shenfei Zong等使用一种在SERS下可追踪的纳米载体，研究了细胞内氧化还原反应环境中的药物转运，他们认为这种载体可以提高癌症化疗的有效性［37］。在未来，SERS将为药物研发和研究提供一种更加方便、快捷、可靠的手段。

在药物的检测方面，利用SERS已可以判断出多种药物在特定介质中的存在情况。2012年，Li Zhaifu等利用SERS成功设计出快速检测猪尿中β－agonist（一种兴奋剂）的方法，这种方法如果能运用于人，在某些场合例如运动比赛或许可以发挥一定的作用［38］。2013年，Chrysafis Andreou等利用SERS和微流控技术快速测定人唾液中的甲基苯丙胺（冰毒），此种方法在毒品检控方面有一定的应用潜力［39］。SERS作为一种新的检测手段，由于其独特的优势，将来或许可以替代一些传统的检测方式。

在药物的浓度监测和使用方面，SERS也展现出了广阔的应用前景。SERS有可能更多的用于指导临床、治疗疾病，为人类的健康事业贡献力量。2010年，Clement Yuen等应用一种特殊的SERS底物可以针对血浆中抗癌药物进行迅速而准确的监测，为癌症化疗提供随时的治疗指导［32］。2011年，Anne März等使用芯片实验－SERS（LOC－SERS），分析裂解红细胞硫代嘌呤S－甲基转移酶（TPMT）的酶活性，这样在使用6－巯基嘌呤前确定TPMT活性，就可以为每一位患者选择合适的剂量并可防止严重毒性反应的发生［40］。2012年，Murat Kaya和Mürvet Volkan发明了一种新方法测定多巴胺，这种方法具有高敏感性和高特异性，对帕金森病的诊断和治疗有一定的研究意义［41］。诚然，SERS用于临床的潜力，还需要科研工作者和临床医生的进一步挖掘和实践。

在其他方面，SERS也表现出了一些特殊的作用。例如，有人研究获得了30个品种拉曼光谱图谱，图谱清晰，特征峰强，重复性好，该法得到的注射液拉曼光谱图谱可建立一个注射液对照图谱库，可在药品快检车快速鉴别注射液真伪方面推广应用［42］。在中药方面，已有人利用SERS分析了黄芪的拉曼光谱［43］，相比高效液相色谱指纹图谱［44］等方法有其独特的优势，以后可为黄芪或其他中药饮片生化检测分析、质量监控和鉴别提供一种更加新颖、快速、有效的检测新方法。

应用SERS对药物进行检测，正在向更快、更精确、更灵敏的方向发展，SERS在药物的研究研发、检测监测和使用等方面将产生越来越多元化的影响。

3 SERS的应用前景

SERS作为一种高灵敏、无损伤、可进行指纹分析的图谱技术，在生物医学领域已经崭露头角，正在发挥其特有的优势和作用。利用SERS检测疾病过程的某些物质的特异改变，可用于疾病的预防和诊断；利用SERS进行定量和动态研究，可以用于探究疾病发生的机制；利用SERS检测疾病后的某些指标，可以评价预后和恢复；利用SERS检测药物含量和分布情况，可以研究药物的代谢或调整药物使用；等等。

为了适应更多的研究和应用，SERS技术本身也在完善，例如光源、电极、基底等器材以及表面增强拉曼理论都在进步更新，促使SERS拥有更高的分辨率和灵敏度，已能够达到实际应用中的标准。同时，其越来越依赖于与其他技术方法共同使用解决一个问题，如同向电泳、主成分分析、薄层色谱、实验芯片等，利用这些复杂的组合方法可达到一定的实验目的，完成对某些特殊物质的成功检测。

总之，SERS的应用依赖于仪器的进步、化学测量技术的发展以及对各种实验方法和实验成果的综合。随着技术的进步和发展，表面增强拉曼效应在生物医药检测应用方面必会发挥越来越重要的作用。

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Application of surface－enhanced Raman effect to biomedical detection

HAN Dong1，HU Qin2＊（1.The First Clinical Medical College，Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China；2.School of Pharmacy，Nanjing Medical University，Nanjing 211166，China）

Objective To summarize the progress and application of surface－enhanced Raman scattering（SERS）in the detection of biological and pharmaceutical samples.Methods Documents or reports related to applying SERS to the detection of biological and pharmaceutical samples were reviewed and compared.Results SERS has become a detection technique in biomolecule field，which shows great potentiality to detect proteins，nucleic acids，drugs and so on.During the process of its application，the technology and theory of SERS are being improved to meet the humans′and social demands at the same time.Conclusion In recent years，the latest progress in research and application of SERS to the detection of biological and pharmaceutical samples has been made and its good prospects have been exhibited because of its unique advantages.

surface－enhanced Raman scattering；biological samples；drugs；detection application

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.01.030

R917

1004－2407（2015）01－0100－05

2014－06－26）

国家自然科学基金资助项目（编号：81173016）

韩冬，男，本硕连读在读生

＊通信作者：胡琴，女，教授，博士生导师