丹酚酸B药理作用的研究进展

赵 先，王婧雯，陆 杨，廖悠悠，徐焕春，白 娟，封小娜，贾艳艳，文爱东（第四军医大学第一附属医院药剂科，西安710032）

丹酚酸B药理作用的研究进展

赵 先，王婧雯，陆 杨，廖悠悠，徐焕春，白 娟，封小娜，贾艳艳，文爱东（第四军医大学第一附属医院药剂科，西安710032）

目的 为丹酚酸B的进一步研究提供参考，为其临床合理利用和开发提供科学依据。方法 检索中国知网、万方医学网、PubMed至2012年收载的公开发表的有关丹酚酸B的研究文献，进行综述，对丹酚酸B的药理作用进行整理、归纳、分析。结果与结论 丹酚酸B是丹参的主要有效水溶性成分，它具有清除氧自由基、抗氧化、抗炎、抗纤维化等药理作用，对心脑血管系统、肝脏、肾脏、肺都有保护作用，同时还有一定抗肿瘤活性。

丹酚酸B；药理作用；纤维化；抗肿瘤

丹参是我国传统医学中应用最早且最广泛的中药之一。丹酚酸B（salvianolic acid B，SalB）由丹参的根及根茎提取而得，是丹参的主要有效水溶性成分，因其具有抗氧化、清除自由基、抑制细胞凋亡等多方面的药理作用，对心、脑、肝、肾等多个器官具有保护作用［1］，现对其药理作用研究概况做一综述。

1 心血管系统的保护作用

1.1 抗动脉粥样硬化作用 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是最常见的血管硬化性疾病，其发病机制与内皮功能障碍、慢性炎症细胞浸润、细胞因子和趋化因子分泌等应激反应密切相关［2］。超敏C反应蛋白（high sensitivity C－reactive protein，Hs－CRP）作为非特异炎性标志物和AS的危险因子［3］，可以增量调节内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞表达黏附分子及趋化细胞因子，促使血小板黏附于内皮细胞，并可导致内皮细胞功能失调，诱导炎症因子的表达和释放，从而引起一系列继发反应，最终形成AS斑块［4］。丹酚酸B可降低AS患者血清Hs－CRP水平的表达，减缓AS的进程。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是动脉硬化急性期的反应物［5］，能促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子V、Ⅻ，增加血小板内前列腺素合成，从而促进血小板的黏附和聚集［6］；还可促进血管内皮细胞内活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的产生，最终引起AS。丹酚酸B可降低不稳定型心绞痛患者的Hcy，同时能降低低密度脂蛋白胆固醇LDL－C）、Hs－CRP水平，延缓AS的进程，稳定斑块［7］。

丹酚酸B具有抗脂质过氧化作用，能够抑制LDL被氧化成ox－LDL，从而减少巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）和成纤维细胞等释放酸性成纤维细胞生长因子（acid fibroblast growth factor，aFGF），使原已发生的AS病变发展延缓甚至消退［8］。

1.2 抗不稳定型心绞痛作用 不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）发病机制为冠状动脉内不稳定斑块的形成和破溃、内皮损伤、痉挛、血栓形成、炎症反应等［8］。老年UAP患者，炎症细胞因子血清白细胞介素－1（interleukin－1，IL－1）、可溶性细胞间黏附分子－1（soluble intercellular cell adhesion molecule－1，sICAM－1）以及血浆内皮素（endothelin，ET）水平升高。丹酚酸B可抑制UAP患者血浆炎症细胞因子，改善血管内皮功能，从而提高微循环，使冠脉血管扩张，改善不稳定型心绞痛的预后。实验室研究也证实，丹酚酸B能通过促进钾通道开放，抑制内皮细胞参与的炎症反应，促进血管内皮细胞迁移等，对损伤组织发挥保护作用［9］，同时临床试验也证明，其可以缓解心绞痛的发作次数以及改善缺血性心电图变化等［10］。

1.3 抗心肌缺血再灌注损伤作用 心肌持续性缺血导致组织损伤和细胞死亡。早期再灌注能够减轻心肌缺血的损伤程度，但是再灌注后在改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下等状况［11］。其发病机制可能与ROS、钙超载、炎症反应、细胞凋亡、蛋白激酶途径等有关［12－13］。丹酚酸B可从多方面对心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）发挥保护作用。

①MIRI会产生大量的ROS，导致心肌细胞膜的脂质过氧化，对心肌细胞造成损伤。丹酚酸B可通过提高心肌组织中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，清除ROS，抑制脂质过氧化反应，起到保护心肌的作用［14］。缺血再灌注期细胞内游离钙增加，可使肌纤维挛缩和断裂，损伤生物膜和细胞骨架，致心肌细胞的不可逆损伤。有研究显示，丹酚酸B可以通过抑制Ca2＋离子内流，使细胞内Ca2＋达稳态［15］，同时对心肌缺血细胞内Ca2＋－Mg2＋－ATPase活性下降具有较好的拮抗作用，从而抑制细胞内Ca2＋超载，发挥保护心肌、调节心肌细胞功能的作用［16］。

②缺血再灌注期心肌细胞受损部位出现炎症性病理变化，使局部血流加快，温度升高。丹酚酸B可通过降低内皮细胞间黏附因子（intercellular cell adhesion molecule－1，ICAM－1）的表达，减少白细胞浸润，抑制炎症因子的释放，抑制c－fos、IL－Iβ、IL－6、IL－8的转录与翻译，改善心肌梗死后心室重构，促进心肌组织修复［17］。

③MIRI时由于血管内皮受损，ET释放增加，一氧化氮（NO）与一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）的合成和释放减少，同时血栓素／前列环素（TXA2／PGI2）系统紊乱引起心肌缺血恶性循环。丹酚酸B可以减少ET的释放，增加NOS活性和NO含量［18］，还能明显抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统的激活，调节PGI2和TXA2的水平，并降低MIRI后血清肌酸磷酸激酶（creatine phosphate kinase，CPK）水平，降低炎性细胞因子的释放，从而保护MIRI的心肌细胞［19－20］。

④心脏微血管内皮细胞（cardiac microvascular endothelial cell，CMEC）是心脏缺血再灌注最易损伤的部位，作为中间保护屏障，其结构的正常和功能的完整性对心肌细胞的保护作用至关重要。研究显示，丹酚酸B预适应能促进MIRI的CMEC蛋白激酶C的mRNA表达增强，进而增强细胞对随后较长时间MIRI的耐受性，这可能是丹酚酸B预处理的细胞保护机制［21］。

2 对肝脏的保护作用

肝纤维化是指在肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（extracellular matrixc，ECM）的产生与降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。

肝组织脂质过氧化主要发生在肝细胞，不仅直接参与肝损伤，也是慢性肝损伤向肝纤维化发展的病理桥梁［22］。其过氧化产物如MDA等不仅能引起肝细胞周围炎症反应，还可直接刺激肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，促进肝纤维化。研究发现，在肝纤维化早期，丹酚酸B能够抑制MMP－2蛋白及其活性，增加IV胶原，保护肝窦基底膜结构，阻止肝窦毛细血管化，同时，丹酚酸B还能抑制HSC活化，预防肝纤维化，减轻肝组织炎性损伤［23］。

转化生长因子β1（transforming growth factor－beta，TGF－β1）具有活化HSC、促进胶原基因表达、促进ECM合成与沉积、增强基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metal loproteinase，TIMPs）表达的作用［24－25］。基质金属蛋白酶（matrix metal loproteinases，MMPs）在肝内主要由HSC和枯否细胞（KC）表达分泌，几乎能降解除多糖以外的所有ECM成分［26］。丹酚酸B能通过下调TGF－β1表达、抑制胶原的合成、减少HSC的活化，同时下调TIMPs表达而使纤维类胶原分解加强，也可以通过调控由TGF－β1介导的下游事件来完成对MMPs和TIMPs家族成员的基因表达调控作用，对肝纤维化的形成具有明显抑制作用［25］。

此外，在肝纤维化形成过程中核转录因子－κB（nuclear transcription factor－κB，NF－κB）促进各种细胞因子释放及炎症反应，激活HSC，控制肝细胞凋亡，是纤维化时重要的转录因子［27］。丹酚酸B能够提高NF－κB在胞质中的表达，降低NF－κB蛋白在胞核中的表达，说明丹酚酸B能够抑制NF－κB的激活。由此推测，丹酚酸B可能通过下调肝脏细胞NF－κB的表达来抑制肝纤维化的进程［28］。临床试验表明，丹参可以改善慢性病毒性肝炎患者肝功能和HA、LA、PcIII等血清肝纤维化指标［29］。

3 对肾脏的保护作用

慢性肾脏疾病、缺氧、中毒及组织灌注不足时，肾组织合成和释放ET增加，导致肾血流量减少，系膜细胞和系膜基质增生，肾间质纤维化，引起肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）水平下降，从而促进慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）的发生和发展［30－31］。

丹酚酸B可能抑制CRF大鼠肾皮质细胞内钙离子含量的增加，并能减少内皮素与肾皮质细胞ET的合成与释放，使得肾血管舒张，血流量增多，改善肾功能［32］。

肾小管上皮细胞－间质细胞转分化（epithelial mesenchymal transitios，EMT）是肾间质纤维化发生发展的核心环节，是决定肾间质纤维化程度的关键因素［33］。在致肾间质纤维化的多种细胞因子中，TGF－β1被认为是最重要的致纤维化因子，它能诱导肾小管上皮细胞转分化，导致进展性肾小管间质纤维化［34］；还可以通过调节纤溶酶原激活物抑制剂－1（plasminogen activator inhibitor－1，PAI－l）的表达，直接影响ECM代谢，导致ECM积聚［35］。丹酚酸B具有下调肾组织TGF－β1蛋白表达水平，抑制肾小管上皮细胞转分化、增加纤溶酶和MMPs生成及抑制TIMPs合成而增加ECM降解、调节PAI－l蛋白的表达来减少ECM的积聚，从而维持正常肾小管上皮细胞的结构和功能的完整性［35］。

4 对肺的保护作用

肺间质／肺泡炎性细胞的浸润，成纤维细胞活化、过度增殖，ECM、ROS成分大量合成、聚积促进肺纤维化的发展而导致正常的肺组织结构改变和功能丧失。丹酚酸B在肺中分布浓度较高［35］，且能够明显抑制体外TGF－β1诱导的人正常胚肺成纤维细胞的增殖，减少Ⅰ型前胶原和内源性TGF－β1的表达，减少ECM的合成与沉积，从而阻止或减缓肺纤维化进行性发展；丹酚酸B具有强大的抗氧化活性，能够清除体内的氧自由基，降低肺组织的损伤［37］。

5 对糖尿病并发症的防治作用

丹酚酸B可显著对抗高糖培养下人肾系膜细胞的过度增殖，改善细胞内氧化还原状态，降低基质蛋白生成和沉积，同时还能抑制醛糖活动还原酶产生的TGF－β1和非独立纤维连接蛋白的量，对糖尿病肾病的防治具有一定的积极作用［38－39］。不仅如此，袁俊利研究提示，丹酚酸B能够降低糖尿病AS斑块内糖基化终产物、组织因子的表达和血清聚酰胺－酰亚胺含量，来减少AS斑块内的血栓形成［40］。

丹酚酸B还可能通过抗脂质过氧化作用，提高细胞耐缺氧能力，抑制ROS的大量生成，来保护晶状体上皮细胞从而减轻糖尿病大鼠晶状体的混浊程度［41］。

6 抗肿瘤作用

丹酚酸B可抑制过氧化脂质的产生，提高老化红细胞膜上补体受体1（CR1）活性，进而提高T淋巴细胞分泌IL－2水平，增强免疫，从而具有抗肿瘤作用［42］。丹酚酸B在体外可抑制人鼻咽癌细胞C666－1生长、显著延长C666－1细胞DNA的复制期，其机制与促进细胞凋亡有关［43］。丹酚酸B能够抑制环氧合酶2及其代谢物前列腺素E2的表达，从而抑制或延缓癌细胞的增长［44］。丹酚酸B可以通过杀伤肿瘤细胞、诱导期分化与凋亡，并通过对细胞转移的影响等多个方面而发挥抗肿瘤作用［45］。

7 其他作用

MIRI后发生于脑血管内的早期炎症被认为是脑缺血损伤中最关键的环节之一［39］。早期的MIRI损伤，受到病理因素刺激分泌多种炎症介质，从而启动血管内的炎症级联反应，因此，阻断脑部CMEC的炎症级联反应，可起到保护脑血管、削弱脑内炎症性损伤的作用［46］。丹酚酸B可削弱活化血小板诱导的CMEC炎症介质的表达，对脑血管内炎症级联反应起到一定的抑制作用，亦对脑MIRI所致线粒体损伤和神经细胞凋亡有明显抑制作用［47］；丹酚酸B属于强抗氧化药物，且能抑制细胞内钙超载，在治疗神经退行性疾病方面也具有重要的理论意义和实用价值［48］。

骨髓基质细胞是一类具有多向分化潜能的组织干细胞。丹酚酸B能诱导骨髓基质细胞向心肌样细胞转化，可作为细胞外科的一种良好的移植细胞来源［49］。丹酚酸B可以促进神经干细胞增殖并且可加速神经干细胞神经元的分化，还可用于预防或治疗脉管炎、静脉栓塞、老年性痴呆等疾病［50］。

8 结论

丹酚酸B是丹参的主要有效水溶性成分，是注射用丹参多酚酸盐的主要成分。注射用丹参多酚酸盐已经作为保护心血管药应用于临床。目前FDA只批准注射用丹参多酚酸盐应用于冠心病型心绞痛。大量研究也显示，丹酚酸B对抗纤维化、抗肿瘤、糖尿病并发症的治疗等也有一定的作用，但未被临床普遍接受。我国乙肝、糖尿病、肿瘤患者人数在迅速增加，人口老龄化严重，对人体有多重保护作用的丹酚酸B的临床应用前景十分广阔。但是，如何获得更符合临床实际的证据，使研究结果最大化转化到临床应用中，为临床治疗提供更多选择和依据，将是未来研究的重点。

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Research progress on pharmacologic actions of salvianolic acid B

ZHAO Xian，WANG Jingwen，LU Yang，LIAO Youyou，XU Huanchun，BAI Juan，FENG Xiaona，JIA Yanyan，WEN Aidong（Department of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of the Fourth Military Medical University of PLA，Xi′an 710032，China）

Objective To provide reference for salvianolic acid B′s further study and to provide evidence for its clinical usage and further developing.Methods The original articles，which were retrieved from Chinese Hownet，Wanfang Medical Network，as well as PubMed，were reviewed.The pharmacological actions of salvianolic acid B were sorted，generalized and analyzed.Results and Conclusion Salvianolic acid B as one of the main water－soluble components of Radix salviae can be used to protect the cardio－cerebrovascular system，liver，kidney，lung by eliminating oxygen radicals and other mechanism.

salvianolic acid B；pharmacologic actions；fibrosis；antitumor

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.01.032

R285

A

1004－2407（2015）01－0107－04

2014－07－05）