小剂量甲氨蝶呤对肝功能影响的分析

鲁 敏，麦 碧（广东省妇幼保健院妇科，广州510000）

异位妊娠是妇科常见急症，其发生率呈逐年上升趋势，但随着血清人绒毛膜促性腺激素（HCG）的放射免疫分析法的普及，超声医学尤其是阴道超声检查技术的推广，80%的异位妊娠患者在妊娠包块未破裂前得以诊断[1]。在此条件下，可供选择的无创药物保守治疗成为越来越多患者的选择。甲氨蝶呤（MTX）是国内外公认明确有效的异位妊娠治疗药物，治疗成功率达90%左右[2-3]。但其属于化疗药的一种，故极大可能导致相应不良反应的发生，若不及时发现、及早处理，必然影响治疗的顺利进行，从而延长住院时间及增加医疗费用。临床关于大剂量MTX 化疗的不良反应报道甚多，但妇科小剂量MTX 的使用并未引起关注。关于小剂量MTX 使用对肝功能影响的相关文献较少。现将2014 年6 月至2015 年1 月本科小剂量使用甲氨蝶呤治疗的肝功能影响相关资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本科2014 年6 月至2015 年1 月使用小剂量MTX 治疗女性患者者50 例，平均28.5 岁，所有患者治疗前检查肝功能正常。包括异位妊娠47 例，胎盘残留3 例，其中手术确诊特殊部位妊娠如输卵管妊娠33 例、子宫瘢痕妊娠10 例、宫颈妊娠2 例、宫角妊娠1 例、卵巢妊娠1 例。

1.2 入选标准 所有异位妊娠中怀疑输卵管妊娠并要求使用小剂量MTX 保守治疗患者符合以下标准：（1）无药物治疗的禁忌证；（2） 输卵管妊娠未发生破裂；（3）妊娠囊直径小于或等于4 cm；（4）血HCG<2 000 U/L；（5）无明显内出血。MTX 治疗后7 d 血HCG 下降小于15%，重复治疗1 次。MTX 单次治疗1 周为1 个疗程，重复治疗2 周为1 个疗程。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0 统计学处理，计量资料以±s 表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

50 例患者MTX 治疗疗程结束后复查肝功能者31例，未复查者19 例，复查率62%复查率较低。复查肝功能31 例患者中，MTX 使用江苏恒瑞公司生产13 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常11 例，转氨酶升高2 例；MTX 使用悦康药业公司生产18 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常13 例，转氨酶升高5 例。复查肝功能31 例患者中，药物单纯使用MTX 21 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常19 例，转氨酶升高2 例；药物使用甲氨蝶呤+中药杀胚10 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常8例，转氨酶升高2 例。

复查肝功能31 例患者中，甲氨蝶呤使用50 mg 21 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常16 例，转氨酶升高5 例；使用重复50 mg+50 mg 8 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常5 例，转氨酶升高3 例；使用重复75 mg+50 mg 8例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常5 例，转氨酶升高3 例；使用重复80 mg+80 mg 1 例，疗程结束复查肝功能转氨酶正常。

3 讨 论

有报道称， 近30 年来异位妊娠的发病率增加约6倍，约占所有妊娠的2%[4]。Tanaka 等[5]1982 年首次报道采用MTX 治疗输卵管间质部妊娠成功后，MTX 逐渐被用于异位妊娠的保守治疗。MTX 治疗异位妊娠的机制是：该药可以与细胞内二氢叶酸还原酶活性部分结合，使其失去活性，阻断二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸，抑制嘌呤和嘧啶的合成，从而干扰DNA、RNA及蛋白质合成，抑制胚胎滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收[6]。研究表明，滋养细胞对MTX 高度敏感，妊娠时滋养细胞处于增殖活跃状态，对MTX 的抑制作用更敏感[7]。然而MTX 及其代谢过程中不可避免地造成对正常细胞的损害。肝脏是执行药物代谢的主要器官，在代谢过程中，药物本身及其代谢产物可通过直接作用或免疫机制造成肝脏的损伤和病变[8]。药物性肝功能损伤在临床上常表现为转氨酶水平和血清胆红素水平升高，多数为一过性损伤，主要机制为肝细胞的损伤和坏死，表现为中毒性肝炎，其发生速度较快，一般可在短期内恢复。邓艳辉等[9]使用MTX 50 mg肌内注射联合米非司酮口服保守治疗异位妊娠患者1例，观察过程中患者肝功能异常，停用米非司酮后好转，推测患者用药后肝功能异常可能由米非司酮引起。然而冯强[10]将米非司酮口服和MTX 肌内注射联合用药与单次MTX 用药患者发生肝功能异常比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。排除了因米非司酮给药引起不良反应的可能性。徐涛等[11]分析MTX 保守治疗的150 例输卵管妊娠患者，指出肝功能损害发生率为1.3%。然而江慧星等[12]对诊断为重度子痫前期，孕3 产0 宫内妊娠32+6周死胎患者行利凡诺羊膜腔内引产术，排胎过程中胎盘未娩出，经人工剥离胎盘未成，疑似胎盘植入，予以MTX 20 mg 肌内注射每天1 次，5 d 保守治疗后发生急性肝功能衰竭、骨髓抑制。可见小剂量MTX 肝功能损害是严重且致命的。本资料中2 例患者疗程结束2 周后复查肝功能转氨酶仍升高大于5 倍正常值后转入内科治疗。这不得不引起临床研究者对小剂量MTX 肝功能影响的思考。

研究发现，青霉素类、四环素、氯霉素、磺胺类，兰索拉唑、泮托拉唑等质子泵抑制剂药物，NSAIDS 等可从不同机制影响MTX 代谢，导致MTX 排泄延迟，加重不良反应的发生[13]。资料显示，尿液pH 值为7.5 时MTX尿中溶解度是pH 值为5.5 时的10 倍[14]。临床中为减轻MTX 不良反应可尽量避免选择与MTX 相互作用影响排泄的药物，建议大量的水化、利尿、碱化尿液；还建议在接受HD-MTX 治疗前及治疗期间，避免饮用可乐，包括无糖或无咖啡因可乐，避免进食可导致尿pH 值明显下降的食物及饮料。

李秀贺等[15]发现大剂量MTX 对肝功能损害程度与剂量相关，小剂量MTX 对肝功能损害是否同样与剂量相关，本资料中MTX 不同剂量、不同次数使用，患者肝功能比较未见明显差别。

本资料中样本数量有限，经统计学分析，使用不同厂商生产的MTX 对肝功能影响无明显差别，MTX 联合中药较单纯MTX 使用对肝功能影响同样无明显差别。

孟桂平等[16]报道大剂量MTX 导致丙氨酸氨基转移酶大于80 U 的发生时间为用药后1～2 周，持续时间1～3 周，但关于小剂量MTX 导致肝功能转氨酶升高的发生时间及持续时间未见相关报道。

综上所述，在今后的临床工作中，关于小剂量MTX对肝功能转氨酶的影响需进行大样本分析，进一步总结MTX 不同剂量、不同次数、联合用药对肝功能的影响，以及对肝功能影响的高峰时间和持续时间，为临床运用小剂量MTX 对肝功能的保护提供临床指导和支持。

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