炎症因子在糖尿病肾病中的作用及中医药治疗研究进展

刘妍妍，周家俊

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200071)

综 述

炎症因子在糖尿病肾病中的作用及中医药治疗研究进展

刘妍妍，周家俊

(上海中医药大学附属上海市中医医院，上海 200071)

糖尿病肾病；炎症因子；中医药；研究进展

糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)严重的微血管并发症，也是糖尿病患者重要的死亡原因。在我国，随着DM发病率的提高，DN已成为终末期肾病(ESRD)的第二大原因，而在欧美则为首位原因。目前DN的发病机制尚未明确，近年来越来越多的研究证明在糖代谢紊乱、肾血流动力学改变等的作用下，随着炎症的长期发展，引起肾脏肾小球血管的一系列改变而引发DN[1]。而在此炎性反应过程中生成的炎性因子是炎性损伤的关键因素，所以明确与DN进展相关的炎症因子将可预防和治疗DN。在这种情况下，笔者将近年来国内外进行的DN相关炎症因子的研究及相关中医药治疗情况综述如下，以期为今后探索DN新的治疗途径提供帮助。

1 炎性因子与DN的关系

随着对DN发病机制的研究，发现许多炎性因子如白细胞介素、趋化因子、黏附因子等在DN发病机制中起重要作用，参与了DN的发生和发展。

1.1 前炎症细胞因子 在DN中，比较重要的前炎性细胞因子包括白细胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

1.1.1 IL-1 IL-1主要有IL-1a及IL-1β 2种亚型，由巨噬细胞、B细胞和成纤维细胞等多种细胞合成，二者可以强有力地调节炎症反应。高糖环境下，IL-1刺激肾系膜细胞合成与释放前列腺素，促进肾小球系膜细胞(GMCs)合成DNA，使GMCs活化和增殖，另外还可使成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增殖，最终可导致肾小球硬化和DN发生[2-3]。马文祥等[4]研究发现，第8周模型组血清IL-1的含量高于第2周，表明DN发生时，如不及早干预，则炎症递质含量增加，导致病情恶化。

1.1.2 IL-6 IL-6是一种多功能的炎性细胞因子，主要由内皮细胞、白细胞、脂肪细胞和间质细胞产生。杨浩等[5]研究表明，血清IL-6与尿白蛋白排泄率(UAE)具有相关性，并与FBG、HbA1c、hs-CRP等呈正相关，检测DM患者血清中IL-6水平对了解肾脏损害程度、指导诊治及预后有一定的临床价值。另外，高糖环境使肾组织IL-6过度表达，导致肾脏足突细胞凋亡，阻断IL-6及其下游因子如IL6Rα，gp130和PGC-1α可延缓DN的进展[6]。

1.1.3 IL-18 IL-18是继TNF-α和IL-6之后发现的一种多效促炎因子，主要由活化的单核-巨噬细胞产生，通过促进炎症参与DM并发症的发生和发展，在近端小管容易诱导和分裂，随后容易在尿液中检测到[7]。其作为一种作用强大的前炎性细胞因子，在炎症级联反应中居中心地位，可以导致其他炎症因子如IL-8，IL-1β，TNF-α和ICAM-1等的产生，并可上调ICAM-1，促进内皮细胞的凋亡，可作为 DN进展的一项预测因子[8]。IL-18与尿蛋白排泄相关，eGFR随着血清IL-18水平的增加而下降，血清IL-18浓度升高提示并促进DN的进展[9]。

1.1.4 TNF-α TNF-α是一种具有广泛生物效应的前炎性细胞因子，可促进免疫炎症反应激活，刺激血管黏附分子的表达，促进动脉粥样硬化[10]，并通过影响血流动力学来降低肾小球血管内皮细胞的通透性[11]。TNF-α主要由活化的单核/巨噬细胞产生，深入研究证明肾脏细胞如系膜细胞、肾小球细胞、内皮细胞、足突细胞及肾小管细胞亦可生成TNF-α[12]。血清TNF-α与肾小球滤过率(eGFR)成负相关，而与hs-CRP成正相关，DN患者血清TNF-α浓度是健康对照组患者的3～4倍，其可用来作为预测DN的早期阶段进展的独立标志物[13]。

1.2 趋化因子 趋化因子家族分为C、CC、CXC、CX3C 4个亚家族，在DN的发生发展过程中，单核和/或巨噬细胞的浸润过程中趋化因子配体与其受体起关键作用。

1.2.1 单核细胞趋化因子-1(MCP-1) MCP-1是单核细胞和T细胞迁移的重要趋化因子，在肾脏可由系膜细胞、肾小管上皮细胞产生，是导致DN慢性炎性反应的重要原因[14]。大量表达的MCP-1介导单核巨噬细胞在肾脏的聚集和活化后释放多种活性递质，加速肾小球硬化和肾间质纤维化，对DN的发生、发展起极其重要的作用[15]。柯箫韵等[16]研究证明尿MCP-1可以较早反映DN早期肾功能的变化，并且增高程度与DN发展一致。

1.2.2 基质细胞趋化因子-1(SDF-1) SDF-1即趋化因子CXCL12，其与特异性受体CXCR4相结合，对淋巴细胞有强烈的趋化作用，并在发育中参与细胞迁移、发育和血管再生[17]。肾脏内肾小球系膜细胞、足细胞和集合管细胞均可分泌SDF-1α。国外动物实验研究发现，阻断SDF-1后可以延缓2型DM小鼠肾小球硬化和蛋白尿的发展，从而证明SDF-1a促进了2型DM小鼠足细胞的减少及蛋白尿、肾小球硬化的发展[18]。谢君辉等[19]研究发现血清SDF-1a随微量白蛋白尿的增高而增高，且与hs-CRP呈正相关，提示SDF-1a可能参与DN的炎症和免疫反应过程。

1.3 黏附分子 DM微环境条件下，黏附分子的表达大幅增加，这可能是高血糖引发肾血管及组织损伤的重要原因[20]。

1.3.1 血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) VCAM-1属黏附分子免疫球蛋白超家族，主要表达于细胞因子活化的血管内皮表面，能够促进淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞的黏附[21]。VCAM-1可通过过度表达导致单核巨嗜细胞在肾组织大量聚集，加重内皮细胞损伤，从而引起DN的发生[22]。Sahakyan等[23]发现可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)是1型DM血管内皮功能紊乱的强有力的预测因子。sVCAM -1与尿白蛋白浓度有独立的相关性，2型糖尿病患者内皮和血管损伤导致sVCAM-1表达增加，并与患者的肾功能减退密切相关[24]。Ishibashi等[25]研究表明，ARBs如奥美沙坦可以抑制由晚期糖基化终产物(AGEs)诱发的系膜细胞VCAM-1基因感应，减少VCAM-1的生成，以延缓DN的发展，减少微量白蛋白尿。

1.3.2 细胞间黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1属于黏附分子中免疫球蛋白超家族(IGSF)中的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子，通过与血管内皮细胞表面上的特异性受体结合发挥其生物学活性[26]。作为白细胞和内皮细胞跨膜蛋白，ICAM-1在稳定细胞间相互作用和促进白细胞和内皮细胞的迁移中起重要作用。Cha等[27]研究发现，DM组血浆可溶性ICAM-1(sICAM-1)浓度明显高于正常对照组，而在DN患者中更是显著增加，另外血浆sICAM-1水平与BMI、FBG、PBG、UAE呈正相关，与Ccr呈负相关。乙基咔唑可激活腺苷酸受体，从而抑制ICAM-1、IL-18、TNF-α等的表达，成为DN的一个潜在的靶向目标[28]。

1.3.3 内皮细胞黏附分子(ESAM) ESAM是一种由内皮细胞选择性表达的表面蛋白，可以介导细胞间的黏附，调节血管通透性，调整血栓形成[29]。在肾脏，ESAM表达局限于肾小球中[30]。Hara等[31]发现，高糖环境下，ESAM在肾脏的表达减少，血管对白蛋白的通透性增加，ESAM对调节肾小球的屏障功能有重要作用。他们还发现，ESAM的表达有时间性，4周时，ESAM表达减少，至24周时，ESAM表达与对照组没有差别，说明在DN早期ESAM对调控肾小球滤过有重要作用，其减少将会促进UAE的增高。

1.4 骨架蛋白α-辅肌动蛋白-4(α-actinin- 4) α-actinin-4是一种actinin微丝交联蛋白，可将松散的肌动蛋白交联成具有收缩能力的纤维束，对于锚定纤维束至胞浆膜具有辅助作用[32]。在肾脏主要位于足细胞，对于维持足细胞的正常结构及功能起关键作用[33]。α-actinin-4能够和整联蛋白交互作用，加强肾小球基底膜上足突细胞结构的稳固性，这有利于稳定肾小球结构，防止肾脏疾病发生[34]。殷玉红等[35]通过STZ大鼠模型实验发现在DN发展过程中，α-actinin-4表达增加，同时足细胞数目和密度相对减少，并且随着蛋白尿的加重，α-actinin-4表达进一步增加，而足细胞数目进一步减少。

1.5 血管内皮生长因子(VEGF)与色素上皮衍生因子(PEDF) VEGF是血管内皮细胞特异的促有丝分裂素，是强有力的血管生成促进因子，可诱导内皮细胞增生和血管生成。研究发现，VEGF在DN患者血清中的表达可明显增高，并随DN发展而逐渐升高，主要是因VEGF通过破坏肾小球滤过屏障，增加血管通透性而导致蛋白尿增多，损害肾脏功能[36]。此外，VEGF 165在转基因家兔肾小球足突细胞的过度表达导致肾小球肥大，系膜细胞和内皮细胞增殖，肾小球硬化，并产生蛋白尿，特征类似于FSGS局灶节段硬化肾病[37]。PEDF具有神经营养保护、调节血管通透性和高效抑制血管生成等作用。PEDF能防止STZ诱导的DM大鼠TGF-β1和CTGF过度表达，明显降低DM肾组织细胞外基质的产生，减轻DM早期微量清蛋白尿，并可作为一种内源性抗纤维生成因子，通过抗纤维化和调控代谢保护肾脏[38-39]。DN时患者血清VEGF和PEDF水平均显著升高，其与HbA1c、FBG、SCr、BUN呈正相关[40]。

1.6 α1酸性糖蛋白(AAG) α1-AAG是一含糖量高达45%的急性时相反应蛋白，血清α1-AAG与尿白蛋白浓度呈正相关[41]。方乐等[42]以115例T2DM患者为研究对象，发现尿α1-AAG水平与UAER进展有很好的一致性，认为尿α1-AAG水平对于早期DN诊断及DN严重程度分级具有潜在应用价值。鞠北华等[43]也认为尿α1-AAG测定可作为T2DM的辅助诊断指标之一，对T2DM患者DN的发生发展有较好的预测价值。

2 中医药对DN的抗炎作用

在中医理论中，DN属于中医学消渴病继发的“尿浊”“水肿”“肾劳”或“肾消病”等范畴。随着DN炎症机制的研究，抗炎成为治疗DN的一个有效途径。

2.1 中药提取物 郭维文等[44]研究发现，黄芪甲苷可提高DN SD大鼠肾皮质β1整合素的表达水平，降低α-actinin-4和IL-K的表达水平，从而对肾脏足细胞黏附功能产生有益的作用。Tzeng等[45]实验发现，花姜酮能够显著提高DN肾组织的组织学架构，减少IL-1，IL-6，ICAM-1，TNF-α的表达，减轻肾纤维化。Pan等[46]体内外研究发现姜黄素类似物C66可抑制炎症，降低高糖环境下肾脏MCP -1，VCAM-1和ICAM-1等炎症因子的过度表达，为治疗DN提供新的视角。丹参酮具有抗炎、抗血小板聚集、改善血循环等多种药理作用，李敬等[47]研究发现丹参酮可以降低DN患者IL-6，TNF-α水平，纠正DN患者的高凝状态，改善DN患者的预后，延缓DN进程。

2.2 中成药 卢伟波等[48]发现胰岛素治疗的基础上给予注射用丹参多酚酸盐静脉滴注与单纯使用胰岛素患者比较，丹参多酚酸盐组患者外周血清IL-6，TNF-α，sICAM-1明显下降，患者肾血管内皮功能得到改善。高志田等[49]发现，在常规控制血糖、血压、血脂等基础上应用黄葵胶囊治疗后，患者血清TNF-α，CRP水平明显低于单纯常规治疗者，提示黄葵胶囊对改善DN微炎症状态可能具有一定的作用。

2.3 中药复方 闵存云等[50]研究发现补肾通络方(熟地黄、山茱萸、黄芪、牡丹皮、全蝎等)加减能降低DN患者血中CRP，TNF-α，MCP-1的含量，减轻DN患者的炎症反应。姚民秀等[51]用葛脾煎剂对早期DN大鼠进行干预，发现与模型组比较，治疗组血及尿TNF-α、MCP-1的含量均低于模型组。周家俊等[52]证明补肾活血祛风方(生黄芪、补骨脂、丹参、青风藤、水蛭、制半夏、制南星)与ARB类药物合用能够显著降低脾肾气虚兼痰瘀型Ⅳ、Ⅴ期DN患者尿MCP-1，减轻尿蛋白，并改善肾功能。

3 结 语

随着DM患者的不断增长，DN将成为ESRD的主要原因，探索DN发病机制和有效治疗途径刻不容缓。随着炎性反应在DM及其并发症的发生发展中的作用越来越得到关注与认同，炎性因子对DN作用的认识将会为DN的临床治疗提供新途径，并指导中医药在防治DN方面发挥更为重要的作用。

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周家俊，E-mail:1084@szy.sh.cn

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