分化型甲状腺癌的治疗新进展

宋润波，孟增智，贾清雨

(1. 河北省石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011；2. 河北省平泉县中医院，河北 平泉 067500)

分化型甲状腺癌的治疗新进展

宋润波1，孟增智2，贾清雨2

(1. 河北省石家庄市第三医院，河北 石家庄 050011；2. 河北省平泉县中医院，河北 平泉 067500)

分化型甲状腺癌；手术；放射性碘治疗；甲状腺素

甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的内分泌恶性肿瘤。有研究表明，甲状腺癌占头颈部恶性肿瘤的5.11%，占全身恶性肿瘤的0.22%～1.0%[1]。分化型甲状腺癌是最常见的一个类型，其特点为临床过程缓慢，患者生存期长，疾病致死率低。目前分化型甲状腺癌的治疗为以甲状腺切除为主的综合治疗，但受肿瘤本身及是否转移等因素影响疗效不一。笔者将近年来分化型甲状腺癌的治疗进展情况综述如下，旨在为临床治疗分化型甲状腺癌提供帮助。

1 手术治疗

目前以外科手术为主的综合治疗是分化型甲状腺癌的最好治疗方法。通过切除甲状腺癌的病变组织，消除与疾病相关的并发症，可降低复发和转移率。此外，通过对手术切除的标本分析可以对肿瘤进行精确分型，使术后应用放射性碘的治疗及分子靶向治疗成为可能。且术后可以应用甲状腺免疫球蛋白监测和131I扫描来监测甲状腺癌的转移和复发情况，有助于长期随访患者。但是，由于本病恶性度低、肿瘤生长尤其缓慢、细胞分化良好等生物学特性，使观察手术治疗分化型甲状腺癌的整个临床过程变得困难。目前，以何种手术方式(包括甲状腺的切除范围、是否行淋巴结清扫)最为合适，仍存在较大争议。

1.1 甲状腺原发灶的处理 有研究表明，30%～80%的分化型甲状腺癌患者第一次就诊时病灶散在分布于双侧甲状腺及峡部，切除肉眼可见甲状腺癌可能导致50%的患者留下潜在病灶[2]。而甲状腺全部切除可减少再次复发，提高患者生存质量，并避免二次手术时由于粘连所造成的并发症。但是，甲状腺全切术造成的甲状腺功能低下、喉返神经受损及颈部血肿等并发症及甲状旁腺损伤所致的低钙血症等概率大大增加，故需要仔细评估甲状腺全切除术。即使在年龄<15岁或>45岁、肿瘤直径>4 cm、双侧病变、甲状腺外浸润、颈淋巴结有转移并有远处转移、有放射线照射史、有乳头状或滤泡状癌家族史的高危分化型甲状腺癌患者中，甲状腺全切除并不能有效控制疾病或提高患者生存率；同时对年龄15～45岁、肿瘤直径<4 cm、无甲状腺外浸润、无颈淋巴结转移、无远处转移、无放射线照射史、无甲状腺癌家族史的中危分化型甲状腺癌，和肿瘤直径<1 cm的微小乳头状癌，未接受过辐射、无危险因素的低危分化型甲状腺癌患者，单侧腺叶切除与全甲状腺切除疗效比较差异无统计学意义[3]。Cady等[4]主张对低危分化型甲状腺癌且病灶局限于一侧腺体者仅行单侧腺叶加峡部切除术。任光辉等[5]也认为早期的甲状腺癌一般具有包膜，发展缓慢，对侧微小病灶即使存在也很可能长期或终身处于静止状态，即使日后对侧出现甲状腺癌，再次进行手术并不影响疗效。因此认为分化型甲状腺癌手术应当个体化。低危分化型甲状腺癌患者可行单纯的腺叶切除治疗，中危分化型甲状腺癌患者可行腺叶加峡部切除术或行全甲状腺切除术，高危分化型甲状腺癌患者应行全甲状腺切除术。对再次手术的患者，应根据残余甲状腺或残余癌的情况进行判断，对于低危险的患者可行患侧甲状腺全切术加峡部切除，而中、高危患者应行双侧甲状腺全切术。

1.2 转移淋巴结的处理 区域淋巴结早期出现转移是甲状腺癌的一种特殊生物学行为，而治疗颈淋巴结转移癌的最有效的方法是颈淋巴清扫术。Mazzaferri等[6]的统计结果显示，颈部淋巴转移率在分化型甲状腺癌中为50%～80%。Mirallie等[7]发现60%的甲状腺乳头状癌患者初次外科治疗时就有颈淋巴转移。但是甲状腺癌手术治疗中是否进行颈部淋巴结预防性切除目前存在很大争议。Wada等[8]研究显示，甲状腺癌患者中伴淋巴结转移的复发率为16.3%，而未伴淋巴结转移的复发率仅为3.1%。Ito等[9]的研究结果也表明伴淋巴结转移患者有较高的疾病复发率，但他也认为，在这类患者中，无论是否进行淋巴结清扫，患者的淋巴结复发率都较高。而患者的生存期是否与淋巴结转移有关，以往文献的观点也不统一。Podnos等[10]的研究表明，甲状腺癌患者中，伴淋巴结转移者有较高的死亡风险；而Lundgren等[11]对595例患者的回顾性研究表明，2组患者的死亡风险差异无统计学意义。Mathonnet等[12]指出，进行预防性淋巴结清扫术对甲状腺乳头状癌患者是无效的。Noguchi等[13]认为对术前已经确诊为分化型甲状腺癌患者，如果发现颈部淋巴结增大，应进一步行细针穿刺或淋巴结活检，以明确淋巴结的性质，如果确定为癌性转移灶时，须进行淋巴结清扫术，可以使复发率降低。由此认为，在对没有颈部淋巴结转移的分化型甲状腺癌进行手术时，不需同时行患侧颈淋巴结清除术，但应强调术后随访。如果确诊为淋巴结阳性，应行颈中部和侧方淋巴结清扫，尽可能达到颈部功能性淋巴结清扫。

2 放射性碘治疗

放射性碘治疗(RAIT)是当前分化型甲状腺癌主要的术后处理手段。131I消融包含两个方面：一是131I清甲，采用131I消除和融解分化型甲状腺癌术后残留的甲状腺组织。二是采用131I消除和融解分化型甲状腺癌的转移灶，而这些转移灶是无法通过手术切除的。131I作用机制在于, 正常甲状腺滤泡细胞具有摄取和存储碘离子的功能，而多数分化型甲状腺癌细胞(包括分化型甲状腺癌原发灶和转移灶)也保留有这种功能。全身给予131I后，被甲状腺癌细胞和正常甲状腺细胞特异性吸收而释放出高能级的β射线粒子，可以造成电离辐射，直接损伤细胞，也可以对周围相邻细胞产生有限损伤，造成甲状腺正常滤泡细胞和分化型甲状腺癌细胞的裂解和凋亡。同时131I也释放出高能γ射线，γ射线穿透人体，被体外γ相机探测并成像形成131I全身扫描(131I whole baby scan，131I-WBS)图。该图可以对术后残留的甲状腺组织及分化型甲状腺癌转移灶的情况作出判断，同时随访中监测血清甲状腺球蛋白(Tg)能及早判断分化型甲状腺癌的转归，也能及时发现复发病灶，也使131I-WBS诊断摄碘的分化型甲状腺癌转移灶的敏感性得到提高，从而也提高了采用131I消融分化型甲状腺癌转移灶的成功率。另外131I清甲可以清除隐藏于术后残留甲状腺组织中的微小癌灶，已经侵袭到甲状腺以外的、不易被发现的分化型甲状腺癌转移灶，或者在穿刺、手术切除过程中种植的少量分化型甲状腺癌细胞。但由于残留甲状腺组织对131I的优势摄取，这类情况仅限于合理的临床判断，影像学检查的证据较难得到。现在，是否于术后常规进行131I治疗作为甲状腺癌的治疗方法仍存在一些争议。尤其反对在低危分化型甲状腺癌术后常规进行131I消融[14]。因为目前系统的前瞻性临床对照研究用来证明131I消融能有效提高低危患者的生存期并改善生活质量的资料缺乏，而且131I消融也存在不同程度的不良反应(如急慢性涎腺损伤、鼻泪管损伤等)。由此对低危分化型甲状腺癌患者应进行全面评估，如发现血清Tg处于高水平，TgAb持续阳性或有关检查提示分化型甲状腺癌有可能残留或转移等，或患者在随访中被发现分化型甲状腺癌复发而患者拒绝再次手术或者由于身体原因不能再次接受手术时，可选用131I消融。131I消融治疗中危分化型甲状腺癌患者的争议较少，因为手术不能切除的分化型甲状腺癌局部浸润或转移灶可被大剂量131I 可清除。但分化型甲状腺癌患者发病时的年龄、病灶对131I的摄取和存留时间，辐射敏感性对131I消融疗效影响较大，患者对131I多次治疗的不良反应也制约了131I消融的应用。也有一些患者虽然有病灶持续摄取131I，却因肿瘤细胞产生辐射耐受性或部分肿瘤细胞失分化，从而导致131I治疗无效或疗效降低。而过量的累积性辐射损伤可引起患者相关疾病，严重者可导致血液再生障碍或诱发第二种恶性肿瘤。高危分化型甲状腺癌患者对131I反应较差，因为远处转移灶或处于进展期的分化型甲状腺癌细胞处于去分化或失分化状态，对131I摄取和潴留的能力有限，因此应用131I消融不作为首选。

3 甲状腺素抑制治疗

分化型甲状腺癌根治术后一般常规应用甲状腺素，其理论基础是术后大剂量外源性甲状腺素的应用可以通过甲状腺素的替代治疗，改善患者由于甲状腺功能低下所引起的不适。同时，大剂量外源性甲状腺素可抑制垂体分泌促甲状腺素，使促甲状腺素对甲状腺癌细胞增殖的刺激得到抑制，从而抑制癌肿复发、转移[15]。国内外多数研究显示促甲状腺素水平是甲状腺癌的独立危险因素，随着促甲状腺素的升高，患甲状腺癌的风险也随之增加。同时，更高的促甲状腺素水平也提示更高的肿瘤危险度[16]。因此建议术后长期服用甲状腺素。甲状腺素服用剂量通常要求使促甲状腺素水平低于0.1 mIU/L，但没有证据表明更低的促甲状腺素浓度(如低于0.01 mIU/L或0.001 mIU/L)更有利于抑制肿瘤生长，且促甲状腺素恒定地维持在此水平在临床上也难以做到。同时，长期抑制促甲状腺素也存在一些风险，如心房颤动和骨质疏松，进而由这些疾病引起一些相关并发症。所以，有关分化型甲状腺癌术后应用甲状腺素的具体适应证、作用和应用时间、具体用量等需要做进一步研究。

4 分子靶向治疗

肿瘤细胞内部抑癌基因和癌基因的相互作用已经随着肿瘤分子生物学、分子细胞学和遗传学的不断进展而逐步明了。王杰军等[17]提出:肿瘤遗传特异性、血管与淋巴管生成、失巢凋亡抗体、上皮间充质转化等与恶性肿瘤转移有关，这为分化型甲状腺癌的治疗提供了分子靶点。由此提出了加强分子靶向、针对肿瘤干细胞等抗肿瘤转移的临床治疗策略。所谓靶向治疗是应用基因、单克隆抗体、脂质体、反义寡核苷酸等特异性地作用于癌细胞信号传导通路中的特定酶位点，生长因子受体，以及一些与癌细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关的基因特定靶点。其特异性地作用于癌细胞，很少作用或不作用于正常细胞，它在杀死癌细胞的同时极少杀伤或不杀伤正常细胞，同时又能降低患者应用此类药物的毒性反应。而传统化疗药物都具有细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、肝肾、消化道等正常组织和细胞带来不同程度的损伤。靶向治疗则具有针对性强、特异性好和有效性高的特点，患者较易耐受，并且毒副反应低于细胞毒药物。靶向治疗的研究已经逐步成为国内外肿瘤治疗领域研究的热点，有助于将癌症变为一种特殊的“慢性病”。 在头颈部恶性肿瘤治疗中，靶向治疗的应用也越来越广泛，一些研究目前已经进入临床试验研究阶段，取得了一定的疗效，靶向治疗为难治性甲状腺癌的治疗提供了新的发展方向。

在分化型甲状腺癌的致病过程中，一些分子的异常发挥着重要作用，可作为分化型甲状腺癌治疗的分子靶点。其中有异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信号通路，该信号通路调控细胞的增殖、分化、凋亡、转移等功能[18]。BRAF、RET基因突变可引起MAPK信号通路异常激活。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，通过与BRAF激酶区结合，阻断RAF激酶信号传导途径，避免MAPK信号通路的异常激活，从而影响肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、转移等功能，达到抑制分化型甲状腺癌肿瘤细胞的作用。PI3K/Akt信号通路同样在甲状腺癌的发生发展中起重要作用，造成甲状腺肿瘤的发生、发展、转移。PI3K/Akt信号通路的活性能够被PTEN负调节，因此PTEN被认为是一种重要的抑癌基因[19]。哌立福辛(Perifosine)是一种新型烷基磷脂，可阻断PI3K/Akt信号通路，能很好地抑制甲状腺肿瘤的生长。由于基因突变或基因组扩增造成不同酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases，RTKs)的过度表达或过度激活在甲状腺癌发生、发展中也发挥着重要作用[20]。这些酪氨酸激酶受体包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子(VEGFR)、干细胞因子受体(SCFR或KIT)及肝细胞生长因子受体(HGFR或MET)等。激活的酪氨酸激酶受体作用于MAPK及PI3K/Akt信号通路，调节细胞的存活、增殖、迁移和凋亡等生物学过程，从而导致肿瘤的形成。阿西替可选择性地作用于这些酪氨酸激酶受体， 从而抑制肿瘤血管的生成，抑制肿瘤的发生、发展[21]。

综上所述，分化型甲状腺癌最主要的治疗手段是外科手术，合理的术式既要彻底清除病灶，减少复发和转移，又要避免手术范围过大，造成不必要的机体损伤和并发症。术后131I消融治疗可破坏残余的甲状腺内肿瘤或远处转移肿瘤，应用时要注意掌握适应证。术后口服甲状腺素可使患者维持较低的TSH水平，有利于降低疾病复发率、延长生存期。此外，分子靶向治疗为头颈部晚期恶性肿瘤的临床治疗提供了新的方法，开辟了对分化型甲状腺癌治疗的新途径，具有很好的应用前景。

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2015-01-14