小分子化合物抗丙型肝炎治疗新方案

张霞霞，徐小元

小分子化合物抗丙型肝炎治疗新方案

张霞霞，徐小元

2015年6月30日Hepatology发布由美国肝病研究学会和美国感染病学会更新的相对完善的丙型肝炎诊治指南推荐意见，就成人丙型肝炎患者的治疗方案达成共识。直接抗病毒药物（direct-acting antiviralagents,DAAs）的类型选择基于HCV基因分型、既往治疗应答情况以及是否存在DAAs相关耐药位点等问题的综合考虑，以便优化治疗，提高抗病毒疗效。同时规范临床合理使用DAAs，可以防止耐药发生，降低治疗成本。

丙型肝炎；抗病毒药；指南；学会；临床方案

2015年6月30日美国肝病研究学会和美国感染病学会发布成人丙型肝炎（丙肝）诊治指南，为临床规范合理使用直接抗病毒药物（direct-acting antiviralagents,DAAs）提供了依据。DAAs以病毒学应答率高和不良反应少成为治疗慢性丙肝（chronic hepatitis C,CHC）的首选，2011年第一代蛋白酶抑制剂（telaprevir和boceprevir）开启了丙肝抗病毒治疗新篇章。针对第一代药物的不足，研发出了安全性高、效果好的新一代DAAs（simeprevir、ledipasvir和sofosbuvir等）。基于目前的临床研究数据，对于初治及经治CHC患者根据HCV基因分型提供多种治疗方案，相对2014年12月—2015年4月在线更新的数版DAAs推荐治疗方案，该指南提出了DAAs相关耐药位点筛选等问题，以进一步优化治疗[1-2]。

1 CHC初治患者

1.1 基因1型推荐3种治疗方案：①复方单片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），疗程12周。该方案于2014年10月被美国食品药品监督管理局批准用于基因1型患者，临床试验结果显示持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）率为93%～100%[3]。该方案同时也用于基因4、5、6型，其中sofosbuvir耐药屏障高，对多种基因型都具有较强的抗病毒活性[4]。②片剂组合viekira pak（paritaprevir150mg/d+ritonavir 100mg/d+ombitavir 25mg/d+dasabuvir500mg/d,PrOD）联合利巴韦林（RBV），无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者延长至24周。该合剂于2014年12月被批准使用，最新研究显示在基因1a型中viekira pak+RBV组效果优于不加RBV组，但在基因1b型中2组疗效无显著差异[5-6]。③sofosbuvir（400mg/d）+simeprevir（150mg/d），无肝硬化患者疗程12周，肝硬化患者延长至24周[7]。最近研究显示非结构蛋白酶3区（NS3）的Q80K多态性在基因1型中较常见，对simeprevir耐药，继而产生低应答率，因此对于基因1a型肝硬化并伴Q80K阳性的患者建议选择以上其他治疗方案，治疗前筛查预存耐药位点具有一定的临床意义[1]。

1.2 基因2型治疗方案无明显变化，为sofosbuvir（400mg/d）+RBV治疗12周，肝硬化患者延长治疗至16周。最新成果显示sofosbuvir+RBV治疗中炎症细胞因子及趋化因子水平可能对SVR产生一定的影响，获得SVR的患者体内IP-10及巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1β水平明显升高，logistic回归分析提示基线高水平MIP-1β与SVR存在显著相关性，更多影响抗病毒疗效的因素有待进一步研究[8]。

1.3 基因3型目前数据显示单用DAAs组的SVR率低于联合聚乙二醇干扰素（pegylated interferon,Peg-IFN）治疗组，所以IFN耐受患者首推sofosbuvir（400mg/d）联合RBV及Peg-IFN治疗12周，SVR率为90%[8]。若与基因2型方案相同，仅使用sofosbuvir+RBV治疗，疗程须增至24周。部分患者存在RBV禁忌证，如白细胞减少、贫血、转氨酶及胆红素升高等，可加用daclatasvir（60mg/d），但目前临床数据较少，有待进一步临床研究证实[9]。

1.4 基因4型该亚型与基因1型同为难治型，治疗方案为：①复方单片harvoni，疗程12周，合并肝硬化的患者疗程增至24周；②复方单片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV治疗12周，肝硬化患者疗程须增至24周，可提高SVR率；③sofosbuvir+RBV疗程24周，也可选择加用simeprevir，疗程可缩至12周，同时部分IFN耐受患者可加用Peg-IFN（sofosbuvir+Peg-IFN+RBV），疗程12周[4]。

1.5 基因5、6型目前相关临床数据相对较少，最新指南建议使用harvoni方案，疗程12周；部分IFN耐受患者也可选用sofosbuvir（400mg/d）联合RBV及Peg-IFN治疗12周。

2 CHC经治患者

Peg-IFN联合RBV在小分子化合物上市之前作为CHC治疗的标准方案，部分患者由该方案治疗后效果不佳或复发、新发感染，第一代蛋白酶抑制剂虽提高了CHC患者的SVR率，但同时治疗失败的患者也出现了耐药[10]。新上市的DAAs有较高耐药屏障，经治患者依据之前治疗方案的不同优化选择合适的治疗措施，同时延长治疗时间，实现病毒学治愈。

2.1 基因1型未使用过任何DAAs治疗的非肝硬化经治患者推荐3种方案：①复方单片harvoni（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），疗程12周；②PrOD+RBV，基因1a型患者疗程12周，基因1b型患者不加用RBV治疗12周；③sofosbuvir（400 mg/d）+simeprevir（150mg/d），疗程12周。对于合并肝硬化患者以上方案在用药及疗程上须做出相应调整，方案①中harvoni方案疗程增至24周，若联合RBV时疗程为12周[11]；方案②中基因1a型患者viekira pak联合RBV疗程24周，基因1b型患者疗程12周；方案③中sofosbuvir+simeprevir疗程增至24周，同样须筛查NS3区的Q80K多态性位点。

对于经Peg-IFN+RBV联合第一代DAAs（telaprevir/boceprevir）治疗失败的患者，建议harvoni方案（ledipasvir 90mg/d+sofosbuvir 400mg/d），疗程12周，合并肝硬化患者延长至24周，可降低复发率，或加用RBV维持12周。经sofosbuvir方案治疗失败的临床数据较少，同时因该药物上市时间短且耐药屏障高，因此建议无迫切治疗需求的患者推迟治疗继续观察；如迫切需要治疗者，仍选用harvoni+ RBV方案，疗程12周，合并肝硬化患者延长至24周。对于经ledipasvir/sofosbuvir/viekira pak方案治疗失败患者应根据其治疗需求程度慎重选择方案，同时筛查非结构蛋白酶5A区（NS5A）是否存在耐药位点，因为研究显示若不存在该耐药位点，可继续用harvoni+RBV方案，疗程延长至24周；若存在NS5A耐药位点但未检测到NS3耐药位点，可用sofosbuvir+simeprevir。随着DAAs逐渐展开广泛的应用，临床上须规范合理的使用及早期监测以防止耐药的发生。

2.2 其他基因型未服用过小分子化合物抗病毒治疗的经治患者治疗方案同上推荐，服用过小分子化合物治疗失败的患者目前临床上尚无较多相关数据。

3 丙肝肝硬化失代偿期治疗方案

肝硬化失代偿期患者会出现门脉高压、脾大、腹水等一系列肝硬化晚期症状表现，这部分患者存在IFN治疗绝对禁忌证，治疗需求更迫切。基因1、4型肝硬化失代偿期推荐harvoni+RBV，研究显示SVR12及SVR24相似。而给予经sofosbuvir治疗失败的患者同样方案（harvoni+RBV），治疗时间延长至24周。对于基因2、3型肝硬化失代偿期患者推荐sofosbuvir+RBV，疗程48周[12]。治疗后患者的终末期肝病模型评分显著改善，不仅延缓疾病进展，也为肝移植做好准备，有效降低了移植后丙肝的复发率[13]。

4 治疗监测

规范使用DAAs抗病毒治疗可减少耐药发生，尤其针对经DAAs抗病毒治疗失败的患者，相关耐药位点检测后可优化选择治疗方案。治疗后未获得SVR的患者应每6～12个月定期检测肝功能指标、全血细胞计数和国际标准化比率，存在进展期肝纤维化的患者应每6个月进行超声检查以监测肝癌的发生，获得病毒学同时存在肝纤维化进展的患者也须每6个月定期进行超声监测。

5 前景

大量DAAs临床抗病毒疗效数据显示，DAAs以病毒学应答率高、不良反应少等优势为丙肝治疗开创了新篇章。同时也存在巨大挑战，即DAAs应用于临床阶段的安全性还有待进一步观察，应规范合理有效应用DAAs，提高疗效的同时优化治疗，防止耐药的发生。

[1]Chui CK,Dong WW,Joy JB,et al.Development and validation of two screening assays for the HCV NS3 Q80K polymorphism associated with reduced response to combination treatment regimens containing simeprevir［EB/OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/?term=Development+and+validation+of+two+ screening+assays+for+the+HCV+NS3+Q80K+polymorphism+associated+with+reduced+response+to+combination+treatment+regimens+containing+simeprevir.

[2]Cavalcante LN,Lyra AC.Predictive factors associated with hepatitis C antiviral therapy response［J］.World JHepatol,2015,7(12): 1617-1631.

[3]Lawitz E,Poordad FF,Pang PS,et al.Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatmentnaive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection(LONESTAR):an open-label,randomised,phase 2 trial［J］.Lancet,2014,383(9916):515-523.

[4]Wehmeyer MH,Jordan S,Luth S,et al.Efficacy and safety of sofosbuvir-based triple therapy in hepatitis C genotype 4 infection［J］.Dig Liver Dis,2015,pii:S1590-S8658(15)00347-3.

[5]No authors listed.A 4-drug combination(Viekira Pak)for hepatitis C［J］.JAMA,2015,313(18):1857-1858.

[6]Ferenci P,Bernstein D,Lalezari J,et al.ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvirwith orwithout ribavirin for HCV［J］.N Engl JMed, 2014,370(21):1983-1992.

[7]Aqel B,Pungpapong S,Leise M,et al.Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 in patientswith cirrhosis［EB/OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26096332.

[8]Carlin AF,Aristizabal P,Song Q,et al.Temporal dynamics of inflammatory cytokines/chemokines during Sofosbuvir and Ribavirin therapy for Genotype 2 and 3 Hepatitis C infection［EB/OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Temporal+dynamics+of+inflammatory+cytokines%2Fchemokines+during+Sofosbuvir+and+Ribavirin+therapy+for+Genotype+2+and+3+ Hepatitis+C+infection.

[9]Temesgen Z,Rizza SA.Daclatasvir for the treatment of chronic hepatitis C virus infection［J］.Drugs Today(Barc),2015,51(5): 277-288.

[10]Lontok E,Harrington P,Howe A,et al.Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions:state of the art summary［EB/ OL］.［2015-07-10］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term= Hepatitis+C+Virus+Drug+Resistance-associated+Substitutions% 3A+State+of+the+Art+Summary.

[11]Afdhal N,Reddy KR,Nelson DR,et al.Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection［J］.N Engl JMed, 2014,370(16):1483-1493.

[12]Saxena V,Nyberg L,Pauly M,et al.Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis C infected patients with compensated and decompensated cirrhosis［EB/OL］.［2015-07-10］. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Safety+and+Efficacy+ of+Simeprevir%2FSofosbuvir+in+Hepatitis+C+Infected+Patients+ with+Compensated+and+Decompensated+Cirrhosis.

[13]Taketomi A.Treatment strategy for the recurrence of HCV infection after liver transplantation in the era of DAA［J］.Nihon Rinsho,2015,73(2):312-316.

（2015-07-15收稿2015-07-18修回）

（责任编委王永怡本文编辑陈玉琪）

Updated treatment protocol for direct-acting antiviral agents for hepatitis C

ZHANG Xia-xia,XU Xiao-yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,Beijing 100034,China
*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

A relatively complete hepatitis C guideline updated by the American Society for Study of Liver Diseases and the Infectious Diseases Society of America was published in Hepatology on June 30,2015.In this guideline,consensus on recommendations for treating adults infected with HCV is reached.The choice of direct-acting antiviral agents(DAAs)may involve the consideration of HCV genotype,prior treatment response,DAA-resistancemutations,etc.,so as to optimize treatmentoptionsand improve antiviralefficacy.Meanwhile,standardizing the rationaluse ofDAAs in clinicalpracticemay preventdrug resistance and reduce costof treatment.

hepatitis C;antiviralagents;guidebooks;societies;clinical protocols

R512.63

A

1007-8134(2015)04-0197-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.002

国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002003-004-003）

100034，北京大学第一医院感染疾病科（张霞霞、徐小元）

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com