发热伴血小板减少综合征多脏器损伤的临床研究

张文丽，宋蕊，沈毅，赵永祥，于晓莉，郭黎娜，田地，付小康，张蔚，管小庆，陈志海

·临床研究·

发热伴血小板减少综合征多脏器损伤的临床研究

张文丽，宋蕊，沈毅，赵永祥，于晓莉，郭黎娜，田地，付小康，张蔚，管小庆，陈志海

目的探讨发热伴血小板减少综合征（severe feverwith thrombocytopenia syndrome,SFTS）多脏器损伤的特点及发生规律。方法收集68例SFTS的临床和实验室资料，对肝脏、心脏、血液系统、肾脏、脑等脏器损伤的症状和体征、生化指标进行动态分析。结果肝损伤发生率为97.06%（66/68）。早期、极期和恢复期ALT四分位数分别为76.6（44.1，126.0）、131.1（73.0，219.5）、120.6（74.3，199.0）U/L，AST四分位数分别为164.6（92.3，283.6）、249.5（107.5，426.0）、101.3（49.0，188.0）U/L。心肌酶变化以LDH和α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）升高为主，早期、极期和恢复期LDH四分位数分别为677.5（389.0，1 412.5）、922.0（618.0，1 804.5）、470.0（306.0，733.0）U/L，α-HBDH四分位数分别为398.5（196.3，662.3）、584.0（372.5，895.0）、317.0（226.0，478.0）U/L，肌酸激酶同工酶基本正常。WBC降低、PLT减少发生率分别为67.65%和100%。早期、极期和恢复期WBC四分位数分别为2.56（1.00，6.40）、3.14（1.93，7.16）、4.22（3.11，6.34）×109/L，PLT四分位数分别为40.7（23.3，53.3）、40.0（25.2，51.3）、123.0（58.0，218.8）×109/L。27例尿潜血阳性，45例尿蛋白阳性，但肾功能指标肌酐和尿素氮无明显异常。11例意识状态改变，5例病理反射阳性。4例（5.88%）死亡，均死于多脏器功能衰竭。结论肝脏、心脏、肾脏、血液等器官系统损伤是SFTS的重要临床特征，在该病早期即出现损伤并持续加重，极期损伤最重，多数患者可逐渐恢复正常，少数患者可死于多脏器功能衰竭。

血小板减少；发热；布尼亚病毒科感染；多器官功能衰竭

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）是由一种新型布尼亚病毒感染引起的自然疫源性疾病[1]。该病于2009年首次在我国中部农村地区发现，目前河南、湖北、安徽、山东等12个省有该病流行[1-4]，韩国和日本也有少数病例报道[5-6]。SFTS起病急，病情凶险，重症病例常因多器官功能衰竭死亡，病死率为10%～30%[1，7]。目前关于SFTS多脏器损伤的研究较少[8-9]。本课题组收集68例SFTS确诊病例资料，对其多脏器损伤动态变化规律进行总结分析。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 病例资料选择2011年7月—2014年7月辽宁省丹东市传染病医院收治入院的68例SFTS确诊患者。

1.1.2 入组标准根据中华人民共和国卫生部颁布的《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）》[10]，符合以下条件者入组。临床表现方面：①急性发热，体温＞37.5℃；②PLT降低，＜100×109/L，和（或）伴有出血表现；③一般临床表现包括头痛、肌肉关节痛、食欲不振，部分患者有腹痛、腹泻、咽痛等；④蜱接触或叮咬史，或同类患者接触史。实验室诊断方面：①血清特异性IgG抗体滴度4倍变化，或单份血清抗体（IgM或IgG）滴度≥1∶320；②RT-PCR检测特异基因核酸阳性。

1.1.3 病程分期根据既往研究结果，将病程分为3期，即早期（病程≤5 d）、极期（病程6～10 d）、恢复期（病程≥11 d）[11]。

1.2 数据收集对人口统计学数据、药物/治疗史、临床症状和体征、实验室检测数据等资料进行收集。

1.3 统计学处理采用SPSS 17.0软件进行统计分析。资料呈非正态分布，用四分位数表示［M（P25,P75）］。每个指标值在不同病期比较用随机区组设计资料的Friedman秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特点SFTS确诊患者共68例。10.29%（7/68）的患者有蜱叮咬史，2.94%（2/68）的患者有同类患者接触史。75.00%（51/68）的患者居住在丘陵地貌农村地区。发病月份主要在6—9月。发病年龄30～86岁，40岁以上患者占95.59%（65/ 68），其中40～60岁者占55.88%（38/68）。男女比例为1.9∶1。5.88%（4/68）的患者死亡。

2.2 多脏器损伤

2.2.1 肝损伤肝损伤发生率为97.06%（66/68）。疾病早期、极期和恢复期肝功能主要指标ALT、AST、TBIL和GGT四分位数见表1。ALT和AST在各期均高于正常值，但ALT在各期的差异无统计学意义；AST在极期达到最高值，为249.5U/L，明显高于早期和恢复期（P＜0.05）；TBIL各期均在正常值范围；GGT在极期和恢复期均高于正常值，但在各期的差异无统计学意义。

患者表现出的肝损伤相关症状和体征包括食欲不振（67例，98.53%）、恶心呕吐（56例，82.35%）、肝脾大（6例，8.82%）和黄疸（2例，2.94%）。

表1 患者不同病期肝脏指标变化［M(P25，P75)，n=66］Table 1 Changes of liver indicators of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=66]

2.2.2 心肌损伤心肌损伤发生率为95.38%（62/ 65）。疾病早期、极期和恢复期心功能主要指标LDH、CK、肌酸激酶同工酶（CKMB）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）和B型脑钠肽前体（BNP）四分位数见表2。LDH和α-HBDH各期均高于正常值；α-HBDH在极期达到最高值（584.0 U/L），明显高于早期和恢复期。CK在早期和极期高于正常值，在极期与恢复期的差异有统计学意义。CKMB和BNP各期均在正常范围；CKMB在极期与恢复期的差异有统计学意义。

表2 患者不同病期心肌酶变化［M(P25，P75)，n=62］Table 2 Changes ofm yocardial enzymes of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=62]

患者表现出的心脏损伤相关症状和体征包括胸闷（24例，35.29%）、心慌（17例，25.00%）和双下肢浮肿（3例，4.41%）。

2.2.3 血液及凝血系统损伤血液系统异常率为100%。患者WBC降低率为67.65%（46/68），PLT减少率为100%（68/68）。疾病早期、极期和恢复期WBC计数、PLT、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶时间（TT）四分位数见表3。WBC和PLT在早期和极期均低于正常值，其中PLT在极期低于恢复期，差异有统计学意义。APTT在早期和极期均高于正常值。TT各期均高于正常值，各期差异无统计学意义。

表3 患者不同病期血常规及凝血指标变化［M(P25，P75)，n=68］Table 3 Changes of routine blood test and blood coagulation indicators of the patients at different disease stages[M(P25，P75),n=46]

患者表现出的凝血系统损伤的相关症状和体征包括充血潮红（31例，45.59%）、瘀点瘀斑（23例，33.82%）和黑便（10例，14.71%）。

2.2.4 呼吸、消化、泌尿及中枢神经系统症状和体征病程中，呼吸系统症状和体征有咳嗽（38例，55.88%）、咯痰（37例，54.41%）、呼吸音粗（33例，48.53%）和干湿啰音（12例，17.65%）。消化系统症状和体征有腹痛（37例，54.41%）、腹部压痛（28例，41.18%）、腹泻（25例，36.76%）、肠鸣音亢进（8例，11.76%）和肠鸣音减弱（2例，2.94%）。泌尿系统症状和体征有尿蛋白阳性（45例，66.18%）、尿沉渣镜检可见WBC（33例，48.53%）、双肾区叩痛阳性（28例，41.18%）、尿潜血阳性（27例，39.71%）和少尿（21例，30.88%）。神经系统症状和体征有头痛（46例，67.65%）、精神神经改变（14例，20.59%）、意识状态改变（11例，16.18%）和病理反射阳性（5例，7.35%）。

2.3 治疗及转归给予所有患者对症支持治疗，维持水电解质平衡，保证能量供应。有64.71%（44/68）的患者曾接受利巴韦林治疗，76.47%（52/68）的患者曾接受抗生素治疗。94.12%（64/68）的患者预后良好，无后遗症；5.88%（4/68）的患者死于肝脏、心脏、脑等多个脏器功能衰竭。

3 讨论

丹东市位于辽宁省东南部，与朝鲜隔江相望，属于丘陵地带，生态环境极佳，林木茂盛，既往曾有莱姆病等蜱传疾病的报道[12]。本研究对象中，75%居住在丘陵地貌农村地区，发病季节主要在6—9月，属于蜱生长繁殖活跃的地区和季节。目前有SFTS合并肝损伤、心肌损伤及其他系统损伤的报道[9，13-14]，但没有对多脏器损伤进行动态变化规律的总结、分析，我们的研究正是针对这方面的探索。

3.1 肝损伤与此前研究相同，SFTS合并肝损伤最常见[9]。同时本研究发现，ALT和AST在发病早期即有显著升高，极期ALT、AST和GGT可增高10倍以上，肝损伤严重；ALB明显降低，TBIL一般不高。有文献报道，该病可迅速进展并出现肝衰竭[1，7]，本研究未发现肝衰竭患者。

3.2 心肌损伤SFTS合并心肌损伤较常见。主要表现为LDH和α-HBDH快速升高，CK和CKMB升高，但BNP无明显异常。心肌损伤多为一过性，恢复期迅速降至正常。如果有心血管基础病，尤其是中老年患者，应警惕心功能衰竭的发生[1，5-6]。

3.3 血液及凝血系统损伤PLT减少是本病的特征性改变，在病程的早期和极期，所有患者的PLT均减少，且下降程度大。发病早期和极期APTT和TT延迟，恢复期正常，凝血酶原时间、纤维蛋白定量、国际标准化比值等基本正常，因此，凝血系统损伤相对较轻。

3.4 呼吸、消化、泌尿及中枢神经系统损伤本研究发现，SFTS患者还可出现呼吸、消化、泌尿及中枢神经系统损伤。动物实验亦表明，SFTS容易引起肺、肾、脑等多脏器炎症[12]。本研究中，多数患者肾功能正常，但尿蛋白、尿潜血和尿白细胞阳性率均较高，提示肾损伤也是SFTS的重要表现，但损伤程度较轻。SFTS临床症状与传统的肾综合征出血热相似，肾损伤较轻，可能与肾脏炎症反应导致肾小球滤过膜通透性增加有关[15]。而肾综合征出血热往往有明显的肾损伤，尿素氮和肌酐显著高于正常水平[16]。这是SFTS与肾综合征出血热的主要临床鉴别点。

总之，SFTS可并发多脏器损伤，临床表现多样，轻重不一，症状不典型。在SFTS高发地区，4—9月出现发热伴多脏器损伤的患者，尤其是以肝损伤和心肌损伤为主，实验室检测WBC和PLT减少的患者，应考虑为本病。

[1]Yu XJ,Liang MF,Zhang SY,et al.Fever with thrombocytopenia a ss ociated with a novel bunyaviru s in China［J］.N Engl JMed, 2011,364(16):1523-1532.

[2]Lam TT,Liu W,Bowden TA,et al.Evolutionary and molecular analy s i s of the emergent s evere fever with thrombocytopenia s yndrome viru s［J］.Epidemic s,2013,5(1):1-10.

[3]Wu XB,Na RH,Wei SS,et al.Di s tribution of tick-borne di s ea s e s in China［J］.Para s it Vector s,2013,6:119.

[4]Wei J,Li S,Dong JH,et al.The fir s t human infection with s evere fever with thrombocytopenia s yndrome viru s in Shaanxi Province, China［J］.Int J Infect Di s,2015,35:37-39.

[5]Park SW,Han MG,Yun SM,et al.Severe fever with thrombocytopenia s yndrome viru s,South Korea,2013［J］.Emerg Infect Di s, 2014,20(11):1880-1882.

[6]Takaha s hi T,Maeda K,Suzuki T,et al.The fir s t identification and retro s pective s tudy of s evere fever with thrombocytopenia s yndrome in Japan［J］.J Infect Di s,2014,209(6):816-827.

[7]宋世会，代永安.新型布尼亚病毒感染20例重症患者临床分析［J］.内科急危重症杂志，2014，20(3):164-166.

[8]徐德斌，刘持明.新型布尼亚病毒感染致多器官衰竭1例［J］.实用医药杂志，2013，30(2):137.

[9]崔宁，杨振东，王炳军，等.发热伴血小板减少综合征169例临床研究［J］.中华内科杂志，2012，51(10):755-758.

[10]中华人民共和国卫生部.发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）［J］.中华临床感染病杂志,2011,4(4):193-194.

[11]Gai ZT,Zhang Y,Liang MF,et al.Clinical progre ss and ri s k factor s for death in s evere fever with thrombocytopenia s yndrome patient s［J］.J Infect Di s,2012,206(7):1095-1102.

[12]张德才，张仲秋，孙广久，等.辽宁东部山区莱姆病调查研究［J］.中华流行病学杂志，1996，17(5):16.

[13]徐哲，崔宁，陈威巍，等.422例发热伴血小板减少综合征临床特点分析［J］.传染病信息，2015，28(1):28-32.

[14]丛丽娴.蓬莱市人民医院发热伴血小板减少综合征53例临床分析［J］.传染病信息，2015，28(1):32-35.

[15]Jin C,Liang M,Ning J,et al.Pathogene s i s of emerging s evere fever with in C57/BL6 mou s e model［J］.Proc Nat Acad Sci U S A,2012,109(25):10053-10058.

[16]赵阳，赵臣.吉林地区肾综合征出血热48例临床分析［J］.微生物学杂志，2014，34(5):109-112.

（2015-04-27收稿2015-06-20修回）

（责任编委曲芬本文编辑王姝）

M ultiple organ injury of severe fever w ith thrombocytopenia syndrome

ZHANGWen-li,SONG Rui,SHEN Yi,ZHAO Yong-xiang,YU Xiao-li,GUO Li-na,TIAN Di, FU Xiao-kang,ZHANGWei,GUAN Xiao-qing,CHEN Zhi-hai*
Peking University Ditan Teaching Hospital,Beijing 100015,China
*Corresponding author,E-mail:chenzhihai0001@126.com

Objective To investigate the characteristicsand regularity of developmentofmultiple organ injury in patientswith severe feverwith thrombocytopenia syndrome(SFTS).Methods Clinicaland laboratory data of68 SFTSpatientswere collected.Signs, symptoms and biochemical indicators of the liver injury,heart injury,blood system injury,kidney injury,brain injury and other organ injury were dynamically analyzed.Results Liver injury was found in 66 SFTS patients(97.06%).In the early,critical and recovery stagesof SFTS,the quartiles of ALTwere 76.6(44.1,126.0)U/L,131.1(73.0,219.5)U/L and 120.6(74.3,199.0)U/L,respectively;the quartilesof ASTwere 164.6(92.3,283.6)U/L,249.5(107.5,426.0)U/L and 101.3(49.0,188.0)U/L,respectively.Compared with other myocardial enzyme indicators,LDH andα-HBDH increased more obviously.In the early,critical and recovery stages of SFTS,the quartilesof LDH were 677.5(389.0,1 412.5)U/L,922.0(618.0,1 804.5)U/L and 470.0(306.0,733.0)U/L,respectively;the quartiles ofα-HBDH were 398.5(196.3,662.3)U/L,584.0(372.5,895.0)U/L and 317.0(226.0,478.0)U/L,respectively.CKMB basically remained normal.WBC and PLT decreased in 67.65%and 100%of the patients,respectively.In the early,criticaland recovery stages of SFTS,the quartilesofWBCwere 2.56(1.00,6.40)×109/L,3.14(1.93,7.16)×109/L and 4.22(3.11,6.34)×109/L,respectively;the quartilesof PLTwere 40.7(23.3,53.3)×109/L,40.0(25.2,51.3)×109/Land 123.0(58.0,218.8)×109/L,respectively.Twenty-seven patients had positive tests for urinary occultblood,and 45 patients for urinary protein.But creatinine and urea nitrogen of themost patients remained normal.Eleven patients had abnormal consciousness,and 5 patients had pathological reflex.Four patients(5.88%)died,with multiple organ failure as the cause of death.Conclusions The injuries to liver,heart,kidney,blood system and other organs are the important clinical features of SFTS.The injury begins at the early stage of the disease,becomes themost severe in the critical stage, alleviatesand recoversgradually in the recovery stage.A smallnumberofpatientsdieofmultiple organ failure.

thrombocytopenia;fever;Bunyaviridae infections;multiple organ failure

R558.2

A

1007-8134(2015)04-0234-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.012

感染病科国家临床重点专科建设项目（2209-25-58）；首都医科大学重大传染病协同创新中心项目（3500-115215-李兴旺）

100015，北京大学地坛医院教学医院（张文丽、管小庆、陈志海）；100015，首都医科大学附属北京地坛医院感染中心（宋蕊、田地、付小康、张蔚、陈志海）；118000，丹东市传染病医院感染科（沈毅、赵永祥、郭黎娜），检验科（于晓莉）（张文丽、宋蕊为并列第一作者）

陈志海，E-mail:chenzhihai0001@126.com