联用环丝氨酸在耐多药肺结核治疗中的疗效及安全性研究

裴洁，银春莲，覃伟，苏国生

联用环丝氨酸在耐多药肺结核治疗中的疗效及安全性研究

裴洁，银春莲，覃伟，苏国生

目的探讨环丝氨酸联合抗结核药物治疗耐多药肺结核（multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB）的疗效及安全性。方法选择2012年5—11月广西南宁市第四人民医院纳入第五轮中国全球基金耐多药结核病防治项目的MDR-TB患者98例，将其分为试验组（n=50）和对照组（n=48）。2组患者均接受标准MDR-TB治疗方案，在此基础上试验组加用环丝氨酸，对照组加用对氨基水杨酸。分别对2种不同治疗方法的疗效和不良反应进行比较。结果2组治疗第3、6、9、12、24月末痰菌阴转率差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组中枢神经系统不良反应和周围神经病变发生率高于对照组，而对照组胃肠道反应及药物性肝损伤的发生率远高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论环丝氨酸和对氨基水杨酸在治疗MDR-TB方面效果相当，但可引起诸多不良反应，值得深入研究。

结核，肺；抗结核药；环丝氨酸；治疗结果

耐药结核病尤其是耐多药结核病（multi-drug resistant tuberculosis,MDR-TB）患者的日益增多，给全球带来严重威胁。第4次全国结核病流行病抽样调查结果显示初始耐药率为7.6%，获得性耐药率高达17.1%[1]。由于结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的自身结构及特殊代谢特点，目前对它的研究较为困难，WHO认为这是制约控制MDR-TB的主要障碍之一[2]。基于抗结核一线药物产生耐药性的情况，环丝氨酸作为二线口服抗结核药物，因其良好的抗结核作用和低耐药率，越来越受到临床的重视。2011年，WHO推荐环丝氨酸用于治疗MDR-TB[3]。然而，该药物也会引起诸多的不良反应。目前我国尚缺乏有关环丝氨酸治疗MDR-TB的临床研究。笔者对2012年5—11月广西南宁市第四人民医院使用含环丝氨酸的标准耐多药方案治疗MDR-TB的疗效及安全性进行总结、分析，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象选择2012年5—11月广西南宁市第四人民医院被纳入第五轮中国全球基金耐多药结核病防治项目的MDR-TB患者98例，随机分为2组：试验组50例，男35例，女15例，平均年龄38.65岁；对照组48例，男33例，女15例，平均年龄38.59岁。2组患者平均年龄和性别构成比较差异无统计学意义，具有可比性。入选标准：①痰Mtb培养阳性，经菌种鉴定为Mtb，药物敏感性（药敏）试验证实至少同时对异烟肼和利福平耐药，但排除广泛耐多药结核，即对异烟肼和利福平耐药的同时对任何氟喹诺酮类药物耐药，以及至少对1种二线抗结核注射剂（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）耐药；②无精神疾病、癫病及家族史，症状自评量表SCL-90为正常者。

1.2 药敏试验按照《结核病诊断细菌学检验规程》[4]，采用改良罗氏培养基和绝对浓度法进行药敏试验。

1.3 治疗方法试验组治疗方案：强化期6个月吡嗪酰胺+阿米卡星/卷曲霉素+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫异烟胺+环丝氨酸和巩固期18个月吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫异烟胺+环丝氨酸；对照组治疗方案：强化期6个月吡嗪酰胺+阿米卡星/卷曲霉素+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫异烟胺+对氨基水杨酸和巩固期18个月吡嗪酰胺+左氧氟沙星/莫西沙星+丙硫异烟胺+对氨基水杨酸。2组均按照药敏结果选药，首选阿米卡星和左氧氟沙星，如阿米卡星耐药选用卷曲霉素依旧有效，如左氧氟沙星耐药改用莫西沙星。用药方法：吡嗪酰胺1.6 g/d；阿米卡星/卷曲霉素0.75 g/d（静脉滴注或肌内注射）；左氧氟沙星0.75 g/d；莫西沙星0.4 g/d；丙硫异烟胺0.5 g/d（体质量≤60 kg），0.75 g/d（体质量＞60 kg）；环丝氨酸0.5 g/d（体质量≤60 kg），0.75 g/d（体质量＞60 kg）；对氨基水杨酸8.0 g/d。治疗期间同时口服维生素B6，150mg/d。

1.4 监测与随访①治疗前进行血常规、尿常规、血生化、HBV血清学标志物、HIV、甲状腺功能、听力、X线胸片以及痰找抗酸杆菌检查，并进行痰Mtb培养及药敏试验。填写SCL-90症状自评量表。②治疗过程中，每月复查血常规、尿常规、血生化和痰找抗酸杆菌，以及进行Mtb培养及药敏试验，填写SCL-90症状自评量表；每3个月复查甲状腺功能和X线胸片。③每月至肺科耐药门诊复诊，如有任何症状，可立即安排住院或门诊对症治疗。

1.5 疗效指标观察2组治疗第3、6、9、12、24月末痰菌阴转率。

1.6 不良反应观察指标主要不良反应：中枢神经系统症状、精神疾病、药物性肝损伤、耳毒性、甲状腺功能减低和甲状腺肿大；轻微不良反应：关节痛、胃肠道反应和周围神经病变。中枢神经系统症状：存在头痛、头晕、构音障碍、嗜睡、惊厥和抽搐的表现。精神疾病：存在抑郁、焦虑、自杀或精神病的症状。药物性肝损伤参照国际药物性肝损伤RUCAM评分系统。耳毒性：耳鸣，测定法确定听力损害，存在不平衡。甲状腺功能减低：血清促甲状腺激素水平＞10mU/L。胃肠道反应：存在恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振或内镜检查呈阳性表现。周围神经病变：麻木、刺痛和四周烧灼感。

1.7 统计学处理所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计分析，计数资料（率）组间比较采用四表格χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 痰菌阴转情况试验组与对照组治疗第3、6、9、12、24月末痰菌阴转情况比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 2组痰菌阴转情况比较[例(%)]Table 1 Com parison of sputum negative conversion between the 2 groups[cases(%)]

2.2 不良反应治疗过程中试验组主要不良反应为中枢神经系统症状及周围神经病变，多表现为头晕、头痛及指端麻木不适，尚可忍受，且随着服药时间的延长症状逐渐减轻或消失。对照组不良反应多表现为胃肠道反应及药物性肝损伤（以转氨酶升高为主），主要症状为恶心、大便次数多和里急后重感。2组不良反应在中枢神经系统症状、周围神经病变、胃肠道反应、药物性肝损伤方面差异有统计学意义（P均＜0.05），试验组中枢神经系统症状和周围神经病变发生率明显高于对照组，对照组胃肠道反应和药物性肝损伤发生率高于试验组。2组在精神疾病及甲状腺功能减低方面差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表2。

表2 2组不良反应发生情况比较[例(%)]Table 2 Comparison of the occurrence of adverse reactions between the 2 groups[cases(%)]

3 讨论

随着不合理的联合用药、管理不善、不规律用药及HIV感染流行等，结核耐药菌和多重耐药菌株不断出现，全球疫情呈上升趋势，对人类健康构成严重的威胁[5]。而我国的MDR-TB病例总数排在世界第1位，是全球27个结核病高负担国家之一[6]。MDR-TB已经成为影响国家经济发展和社会稳定的不安因素，故对MDR-TB的治疗迫在眉睫，如何选择适合、安全、有效的药物是广大临床医师所面临的棘手问题。

环丝氨酸是20世纪50年代发现的一种广谱抗生素，为D-丙氨酸类似物，通过抑制丙氨酸消旋酶和合成酶抑制细胞壁黏肽形成，使Mtb细胞壁缺损和耐酸能力减弱，从而起到杀菌和抑菌作用[7]。环丝氨酸口服吸收效果良好，3～4 h达到高峰血药浓度，可广泛分布于全身体液和组织中[8]，脑脊液中的浓度与血浓度相似，用于治疗结核性脑膜脑炎效果较好，也可通过胎盘，从乳汁中排出，故妊娠和哺乳者慎用。由于我国内地近50年来未使用环丝氨酸，Mtb临床菌株对其有较高的敏感度，故环丝氨酸在治疗MDR-TB方面有以下优势：①环丝氨酸的耐药率较低，与其他抗结核药物无交叉耐药，在使用过程中不易产生耐药性，即使单独使用也不易产生耐药性。②环丝氨酸的组织穿透力较强，分布广泛，有助于杀伤隐藏在各种组织或体液中的Mtb。③环丝氨酸的肝毒性较低，即使是肝功能受损的患者也可使用[9]。环丝氨酸的不良反应主要为中枢神经系统症状和精神障碍，氟喹诺酮类药物亦可引起类似中枢神经系统症状，作用机制是喹诺酮类药物通过竞争性结合GABA受体，拮抗其中枢抑制作用而导致中枢神经系统兴奋。有文献报道，左氧氟沙星的中枢神经系统毒性发生率比较低，为0.2%～1.1%，而新型氟喹诺酮类药物如莫西沙星，发生中枢神经系统不良反应较少见[10]。研究表明，氟喹诺酮类药物中枢神经系统不良反应发生率与给药途径有关，静脉注射不良反应发生率明显高于口服和局部用药。本研究试验组和对照组均口服同等剂量的左氧氟沙星或莫西沙星，2组治疗第3、6、9、12、24月末痰菌阴转率比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。对照组中枢神经系统不良反应发生率为2.1%，试验组高达26.0%，数据表明试验组中枢神经系统不良反应多为环丝氨酸所致。试验组13例服药初期出现头晕和头痛，程度尚可忍受，无须停药，随着服药时间延长症状逐渐消失。1例出现抽搐现象，追问病史发现既往有酗酒史，服药期间饮酒250～500m l/d。乙醇与环丝氨酸同服可因乙醇降低惊厥阈值而增加抽搐发作风险[8]。停药后抽搐消失，嘱患者戒酒1个月后重服环丝氨酸，未再发现抽搐现象，故服用环丝氨酸期间必须禁酒。1例服药早期出现焦虑症状，经心理疏导后缓解，后期症状消失；1例服药半年后出现轻度抑郁症状，停药转精神科给药处理，服用抗抑郁药物2个月后改用对氨基水杨酸治疗，出现轻度胃肠道反应，可耐受。抑郁患者父母描述其从小性格内向，沉默寡言，不善与人沟通交流，该患者SCL-90症状自评量表抑郁分量表服药前为16分，服药后为22分。得分在26分以上，表明个体的抑郁程度较强，生活缺乏足够的兴趣，可能会有想死亡的思想和自杀的观念。得分在13分以下，表明个体抑郁程度较弱，生活态度乐观积极。这例抑郁患者或许与特异性精神和神经类型相关，与用药时间和药物浓度可能无直接关系。由于环丝氨酸同时影响维生素B6的代谢，WHO耐药指南中推荐服用250mg环丝氨酸的患者同时补充50mg维生素B6以预防神经系统毒性，减轻不良反应。另外，异烟肼和丙硫异烟胺可以促进环丝氨酸血药浓度升高，加重中枢神经系统的不良反应发生率，所以在联合用药时应注意调整剂量并密切观察。而苯妥英钠可促使环丝氨酸的代谢减慢，使其毒性作用增强，故癫或患精神障碍者禁用。

对氨基水杨酸是WHO耐药指南推荐用于治疗MDR-TB的药物之一。其作用机制是对氨基水杨酸作为叶酸前体对氨基苯甲酸的结构类似物，阻断以叶酸为辅酶的代谢通路，干扰Mtb的代谢，影响蛋白质的合成而起到抑菌的作用。对照组消化系统反应表现为恶心、呕吐、胃部灼热感及腹泻等（44例）和药物性肝损伤（10例）。1例出现严重腹泻，解水样便10～12次/d，停药后症状消失，改用环丝氨酸治疗，未见明显不良反应。据日本的统计，药物性肝损伤发生频率高的药物有利福平、丙硫异烟胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、对氨基水杨酸等；药物性肝损伤发生频率低的药物有异烟肼；基本不发生药物性肝损伤的药物有链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇和环丝氨酸[11]。2例出现甲状腺功能减退伴甲状腺代偿性肥大，加服甲状腺素片40mg/d，每月监测甲状腺激素基本维持正常水平，直至疗程结束。据国外文献报道，对氨基水杨酸和（或）丙硫异烟胺导致药物性甲状腺功能减退发生率高达10%～40%，其中丙硫异烟胺与对氨基水杨酸联合应用比单独应用其中任何一种药物引起甲状腺功能减退的危险性大，发生率高达40%及以上[12]。故在中国全球基金结核病项目（一期）实施细则中指出，在二线抗结核药物来源充足以及患者身体条件允许时，尽量避免丙硫异烟胺与对氨基水杨酸联合应用，可选择环丝氨酸替代对氨基水杨酸。

综上所述，环丝氨酸和对氨基水杨酸在治疗耐药Mtb方面效果相当，试验组和对照组痰菌阴转率比较差异无统计学意义。但2组均可引起诸多不良反应，环丝氨酸中枢神经系统的不良反应高于对照组，而对氨基水杨酸引起消化系统的不良反应远高于试验组，差异有统计学意义。环丝氨酸作为耐药指南推荐可选择的第4组药物，值得在临床上推广应用，但不能忽视其不良反应，应注意加强观察和药物监测，及时评价不良反应并进行干预。

[1]王广群，伍子健，袁立明，等.67例耐多药肺结核病人的治疗效果观察［J］.实用预防医学，2009，16(2):440-441．

[2]王仲元.耐多药结核病的现状与对策［J］.传染病信息，2011，24 (2):117-120.

[3]中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南（2009）［J］.中华结核和呼吸杂志，2010，33(7):485-497．

[4]吴龙章，钟炳棠，刘燕文，等.对《结核病诊断细菌学检验规程》的一点看法［J］.中国防痨杂志，2012，34(3):192-193.

[5]何钟宓，何燕，高天.肺结核治疗方案中加用复方甘草酸苷片临床增效作用研究［J］.传染病信息，2013，26(1):35-38.

[6]高会霞，张海英，张志，等.结核分枝杆菌耐药性对结核病抗痨治疗的影响［J］.河北医药，2012，34(23):3648-3650.

[7]Bruning JB,Murillo AC,Chacon O,et al.Structure of the Mycobacterium tuberculosis D-alanine:D-alanine liga s e,a target of the antituberculo s i s drug D-cyclo s erine［J］.Antimicrob Agent s Chemother,2011,55(1):291-301.

[8]宋艳华，郭少晨，高孟秋，等.环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测［J］.中国防痨杂志，2014，36(5): 399-401.

[9]谢安，肖和平.环丝氨酸在治疗耐多药结核病方面的应用［J］.中华结核和呼吸杂志，2012，35(12):949-950.

[10]吴燕.氟喹诺酮类药物的中枢神经系统不良反应［J］.医学信息，2014(28):185.

[11]卢水华，王琳，肖和平.抗结核药物性肝损害［J］.医药导报，2011，30(6):767-769.

[12]周美兰，张和武，王卫华，等.应用含丙硫异烟胺和对氨基水杨酸方案治疗耐多药肺结核致甲状腺功能减退分析［J］.中国防痨杂志，2013，35(3):157-161.

（2015-04-16收稿 2015-06-28修回）

（责任编委 曲 芬 本文编辑 王 姝）

Efficacy and safety of the use of cycloserine in treatment ofmulti-drug resistant tuberculosis

PEIJie,YIN Chun-lian,QINWei,SU Guo-sheng
Department of Tuberculosis,Fourth People's Hospital of Nanning,Guangxi AIDSClinical Treatment Center(Nanning),Nanning,
Guangxi Zhuang Autonomous Region 530023,China

Objective To investigate the efficacy and safety of the combination use of cycloserine and anti-tuberculosis(TB) drugs formulti-drug resistant TB(MDR-TB).Methods A totalof98 patients treated in Fourth People'sHospitalof Nanning,whowereenrolled in the global round 5 MDR-TB fund project,were selected.All the patients were divided into 2 groups,an experimental group(n=50)and a control group(n=48).Based on standard MDR-TB treatment,the experimental group was given cycloserine and the control group para-aminosalicylic acid additionally.The therapeutic efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared.Results The sputum negative conversion rates atmonths 3,6,9,12,and 24 of treatmentwere not significantly different between theexperimentalgroup and the controlgroup(P＞0.05).The occurrence ofadverse reactions in centralnerve system and peripheral neuropathy in the experimentalgroup was significantly higher than that in the controlgroup,while the occurrence ofadverse reactions in gastrointestinal tract and drug-induced liver injury in the control group was significantly higher than that in the experimental group (P＜0.01).Conclusions Cycloserine and para-aminosalicylic acid are equally effective in treatmentofMDR-TB.However,theymay cause adverse reactions,which should be studied deeply.

tuberculosis,pulmonary;antitubercular agents;cycloserine;treatmentoutcome

R521

A

1007-8134(2015)04-0237-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.04.013

中国全球基金广西结核病项目一期项目（GF-CHN-GX-TB-14-11）

530023，广西南宁市第四人民医院广西艾滋病临床治疗中心（南宁）结核病科（裴洁、银春莲、覃伟、苏国生）