硼替佐米联合地塞米松治疗多发性骨髓瘤出现严重精神障碍一例

刘晗 方洁 孙丽霞 吕鸿雁 张金巧

药物所致精神异常也称为药源性精神异常，临床时有发生。硼替佐米是一种新型的蛋白酶体抑制剂，主要通过抑制核转录因子-κB(NF-κB)信号通路来抑制骨髓瘤细胞的增殖。目前，硼替佐米已作为多发性骨髓瘤的一线治疗药物而被广泛应用[1]。我们收治1例骨髓瘤患者，在应用硼替佐米联合地塞米松治疗后出现严重的精神障碍，笔者见国内外同类报道较少，现报告如下以供同行参考。

病例资料

一、病史及体格检查

患者男，56岁，因胸部疼痛1年且发现球蛋白升高2个月于2013年5月9日入我院。患者1年前无明显诱因出现胸痛，于当地医院行胸部X线检查未见异常，未予特殊处理。其后疼痛进行性加重，2个月前再到当地医院就诊，发现血红蛋白103.4 g/L，ESR 121 mm/第 1小时末，球蛋白95.1 g/L，为进一步诊治入我院。发病以来，患者精神及食欲好，无发热、咳嗽、胸闷，二便正常;既往身体健康，无高血压病及结核等病史;无烟酒嗜好;家族中无遗传性、精神性及传染性疾病者。

入院时体格检查:体温36.6℃，脉搏82次/分，呼吸16次/分，血压120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，发育正常，营养良好，体型正常，自动体位，神志清晰，查体合作，无恶液质表现。全身皮肤黏膜无皮疹、红斑，无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大。头颅、眼、耳、鼻、口腔未见异常。颈部对称，无抵抗及强直，未见颈动脉搏动及颈静脉怒张，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度均等，无增强及减弱，双肺叩诊清音，双侧第3～7肋骨压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心前区无震颤，心尖搏动位置正常，心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，未见静脉曲张，腹软无压痛，肝、脾未触及，墨菲征阴性，肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无凹陷性水肿。脊柱无畸形，腰2～5椎体叩痛。其余检查未见异常。

二、实验室及辅助检查

血常规:血红蛋白105 g/L、白细胞5.6×109/L、平均红细胞体积92 fl，血小板232×109/L。尿常规正常，肾功能正常。球蛋白90.3 g/L，白蛋白38.2 g/L，IgG 80.50 g/L，轻链Kappa 93.1 g/L。血β2-微球蛋白6.9 mg/L。血清免疫固定电泳发现M蛋白(IgG-κ轻链)，尿免疫固定电泳发现本周蛋白。骨髓象提示多发性骨髓瘤，幼浆细胞47%。X线检查示头颅、骨盆、胸腰椎多处骨质破坏。骨髓荧光原位杂交(FISH)检查提示IGH/CCND1基因重排阳性，IGH/FGFR3、IGH/MAF基因重排阴性，TP53基因位点缺失阴性，1q21基因位点扩增阴性，诊断为多发性骨髓瘤IgG-κ型，Ⅲ期/ISS分期。

三、治疗及转归

5月18日起给予BD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，静脉注射，第1、4、8、11日;地塞米松20 mg，静脉注射，第 1、2、4、5、8、9、11、12日，每21日为1疗程)化学治疗后，患者疼痛明显缓解，复查IgG降至33.2 g/L;遂按常规隔期于6月5日开始第2疗程的BD方案(剂量同前)。患者于第2疗程结束2 d时突发精神异常，表现为烦躁、易怒、言行失常、应答不切题、行为怪异、胡乱骂人、摔砸器物、幻听、被害妄想及有攻击行为等。请精神科会诊，患者无发热、脑膜刺激征等颅内感染表现，头颅CT及MRI检查无异常表现，诊断为急性短暂性精神障碍，给予口服奥氮平后，患者精神症状逐渐改善，半个月后停用奥氮平，行头颅MRI平扫未见异常。家属回忆患者于第2疗程化学治疗开始时即有多语及自语表现，并逐渐加重，但当时未予重视。因患者既往无精神病史及家族史，故考虑其精神障碍发作可能与使用硼替佐米或地塞米松有关，因此在后续化学治疗中停用硼替佐米，地塞米松减量，于8月3日起的后续治疗采用TAD方案(表柔比星20 mg，第1～4日;地塞米松10 mg，第1～4日、第9～12日;沙利度胺100 mg持续口服，每21日为1疗程)，患者无再出现精神异常，后给予足量TAD方案(地塞米松20 mg，第1～4日、第9～12日，其余药物剂量同前)6个疗程，患者完成疗程后均无再出现精神障碍。

讨 论

本例患者为中年男性，平时性格开朗，身体健康，家族中无精神病史患者，无颅内感染表现，虽未行脑脊液检查，但头颅影像学检查无异常表现，且此次出现的精神症状为一过性，故不考虑颅内感染或颅内浆细胞浸润等颅内器质病变所致的精神障碍。患者采用硼替佐米联合地塞米松化学治疗后出现多语、自言自语等精神症状并逐渐加重，考虑最可能的发病原因为药物因素，即药源性精神异常。

药源性精神异常患者的临床表现以烦躁不安、胡言乱语、冲动、谵妄等兴奋症状为多见，这与药物引发大脑兴奋性递质增高或敏感性增高有关。抗生素尤其是喹诺酮类抗生素是导致药源性精神异常的常见药物[2]。在常用的抗骨髓瘤药物中，糖皮质激素是最常见的导致精神障碍的药物[3]。糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，文献报道泼尼松剂量在40 mg/d以上时即可出现精神症状，主要表现为烦躁不安、失眠、兴奋、幻觉、妄想等[4-5]。本例的精神症状与上述类似，但其在随后几个疗程中多次接受了地塞米松治疗而未再出现精神异常，因此我们推测精神症状的出现可能与硼替佐米或地塞米松联合应用硼替佐米有关。

硼替佐米是目前治疗多发性骨髓瘤的一线药物，周围神经病变是其主要不良反应，其引起的精神障碍国内外鲜见报道，机制未明。硼替佐米的中枢神经系统毒性与其能否通过血脑屏障密切相关。目前还没有关于硼替佐米穿过人体血脑屏障的相关药动学研究。Adams等[6]发现，将硼替佐米经静脉注射入小鼠体内后，其可快速分布于除中枢神经系统和睾丸外的其他组织中，因此多数学者认为硼替佐米不能透过血脑屏障及血睾屏障[7]。但文献报道硼替佐米对中枢神经系统的髓外骨髓瘤有治疗作用，同时硼替佐米能导致动眼神经麻痹[8-9]。因此我们推测硼替佐米在某些情况下可以直接透过血脑屏障，引起大脑兴奋性递质分泌增加或敏感性增高。另有文献报道，硼替佐米也可通过抑制NF-κB信号通路，破坏血脑屏障中毛细血管的完整性和通透性，增加地塞米松兴奋中枢神经系统的作用[10-11]。结合文献，我们推测本例患者精神症状的出现可能与硼替佐米的中枢神经系统毒性及改变血脑屏障对地塞米松的通透性有关。另外，药物的不良反应与药物的累积量有关，所以患者于第一疗程时未出现神经症状，可能与硼替佐米或地塞米松的累积剂量未达到一定水平有关。

大多数药源性精神异常与药物引发大脑兴奋性递质增高或敏感性增高有关，在治疗方面，采取停药或减量并辅以镇静药后，多数患者可于3～5 d恢复。治疗的关键在于早期确诊、早期停药。对于接受硼替佐米联合较大剂量地塞米松治疗的患者，我们应密切观察其精神状态，及早发现可能出现的精神异常，及时减少地塞米松的的剂量或停用硼替佐米，以避免发生严重精神障碍。

[1]Palumbo A，Bringhen S，Larocca A，et al.Bortezomibmelphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma:updated follow-up and improved survival.J Clin Oncol，2014，32:634-640.

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