血糖波动与2型糖尿病大血管并发症

2015-02-22王亚双吕肖锋彭永陈少敏马艳霞

新医学 2015年1期

王亚双吕肖锋彭永陈少敏马艳霞

综述

血糖波动与2型糖尿病大血管并发症

王亚双吕肖锋彭永陈少敏马艳霞

随着糖尿病患病率的攀升，糖尿病并发症发病率也大大升高，人们也越来越重视糖尿病并发症尤其是大血管并发症的预防及控制。国内外大型研究均显示，血糖波动是大血管病变的危险因素，其导致大血管病变的发生、发展机制及相关的治疗策略也逐渐被深入研究。目前，血糖波动已成为评价2型糖尿病大血管并发症的重要指标之一。该文对血糖波动及其与大血管并发症的相关研究进行综述，为2型糖尿病患者的临床治疗提供参考。

血糖波动；2型糖尿病；大血管病变；氧化应激；血管内皮损伤

目前，2糖尿病患病人数逐年增加，糖尿病带来的各种慢性并发症严重威胁患者身体健康，人们不得不为延缓并发症的到来而努力控制血糖，将GHbA1c作为衡量血糖控制的一个主要标准，但近年来多项国内外研究表明血糖波动对机体造成的损害不亚于高血糖及GHbA1c的危害，特别是血糖波动对大血管的损害。本文将围绕2型糖尿病血糖波动和大血管病变及其可能的致病机制展开综述。

一、血糖波动的提出

上世纪50年代，哈佛、耶鲁两学派在关于血糖预计控制目标与糖尿病慢性并发症的关系方面存在较大分歧，继而引发美国大学组糖尿病计划（UGDP）、糖尿病控制与并发症实验（DCCT）、英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等大型临床研究的开展，UKPDS在Lancet（1998年）提出GHbA1c与发生糖尿病慢性并发症的风险呈正相关。但是其后DCCT研究组发现，在相同的GHbA1c基础上，糖尿病患者也会出现不同的慢性并发症：GHbA1c均为9%，强化治疗组8年视网膜病变的风险不足6%，而常规治疗组的风险则高达14%。而且有学者发现，GHbA1c相同的患者，血糖波动幅度有很大差异，从而展开了对血糖波动与糖尿病并发症关系的相关研究。

二、血糖波动评价指标

血糖异常波动，即血糖高低水平相差较大，并超出正常人的波动范围（正常人的血糖会有生理性波动，本文所述对机体造成不良影响的血糖波动指非正常状态）。随着科技的进步，监测血糖波动的方法已从指血监测发展到采用实时动态血糖监测系统（CGMS），CGMS通过实时监测人体24 h血糖波动情况，能更好地评价血糖控制情况。一般根据CGMS采用以下几个参数评价血糖波动情况：血糖的标准差、血糖的变异系数、平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对差（MODD）、平均日风险范围（ADRR）；其中，Service于1970年提出高MAGE是血糖不稳定的一个重要特征，MAGE滤去了离散的小波动，能准确反映血糖波动，并指出控制血糖波动是血糖管理的重要环节。2007年Monnier等也提出MAGE是最能体现血糖波动的“金标准”，对评价血糖波动情况具有重要意义。

三、血糖波动与大血管病变机制

血糖波动能引起2型糖尿病患者血管内皮功能障碍［1］。Patel等在2003年发现波动性高血糖比持续性高血糖危害更大，波动性高血糖更易引起炎症反应和氧化应激，导致血管内皮细胞功能紊乱，从而引起内皮受损，导致动脉粥样硬化（AS），造成大血管病变。因此，氧化应激反应和血管内皮损伤是血糖波动引起糖尿病患者大血管病变的重要环节。

1.血糖波动与氧化应激

氧化应激是指体内产生的活性氧化物质与机体抗氧化防御体系之间失衡，或者摄入过多外源性的氧化物质，使氧化物质在体内蓄积，从而导致组织氧化损伤的一种状态。Chang等［2］发现急性和慢性血糖波动可引发机体的氧化应激和慢性炎症。既往的研究表明，血糖波动对糖尿病微血管的危害可能超过血糖绝对水平，血糖波动增加蛋白激酶C活性，激活氧化应激反应和钙离子通道，促进内皮细胞、肾系膜细胞、视网膜血管细胞的凋亡，进而导致血管慢性病变的发展［3-4］。血糖波动可能通过激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C和终末糖基化产物4种途径，激活体内氧化应激，加重血管内皮氧化性损伤，从而启动血管性并发症的始动环节［5］。龙艳等［6］对109例2型糖尿病患者进行了血糖波动的研究，进一步证明了血糖波动与体内氧化应激密切相关，氧化应激参与糖尿病微血管病变的发生、发展。Johnson［7］对血糖控制与糖尿病并发症的关系进行了探讨，阐述了糖尿病患者血管内皮组织的损伤伴随着氧化应激机制，并提出了关于优化GHbA1c和血糖变异性、降低并发症风险的治疗策略。

2.血糖波动与血管内皮损伤

目前多采用超声检查评价血管内皮损伤程度。血管内皮功能（FMD）依赖于血管壁结构的完整和血管内皮细胞功能的正常，是内皮细胞在药物或生理性刺激作用下释放一氧化氮引起血管舒张的反应。FMD是评价糖尿病患者血管并发症的重要指标，临床研究多采用高分辨率超声仪，通过探头探测肱动脉在加压前后的血管内径变化，计算出相应指标来评估FMD。FMD障碍是导致AS的首要原因，FMD障碍通常对应于低一氧化氮生物利用度［8］。内皮细胞是重要的内分泌器官和效应器官，内皮素和一氧化氮是血管内皮细胞分泌的一对最强的血管收缩和舒张因子，在基因翻译、蛋白表达及信号传导中，两者相互影响，相互制约，共同维持血管的正常舒缩。当血中一氧化氮减少或内皮素增多，两者之间相对平衡状态被破坏，便会引起内皮功能紊乱，国外基础研究显示，血糖波动可加速2型糖尿病大鼠FMD障碍的进一步发展［9］。叶希韵等［10］研究发现，相较于高血糖，血糖波动可能通过上调糖化终末产物（AGE）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）和内皮素-1的表达，经由活化的多元醇代谢途径，导致更严重的牛动脉FMD障碍，因此提出葡萄糖浓度的波动可能对糖尿病大血管并发症的发生起重要作用。赵大坤等［11］对GHbA1c基本在同一水平的初诊2型糖尿病患者进行了相关研究，结果显示血糖波动可能参与了改变初诊2型糖尿病患者体内的FMD及炎性状态，并可通过加剧体内炎性反应来损害FMD。另有基础研究结果表明，低血糖对糖尿病大鼠血管内皮损伤作用更明显，血糖剧烈波动对血管内皮造成的损伤比持续低血糖更严重［12］。章晓燕等［13］对老年2型糖尿病患者的研究结果显示，减少血糖波动可明显改善患者FMD。Palazzo等［14］进行了有关2型糖尿病长病程患者血糖波动的研究，证实了血糖波动对大脑FMD有损害作用及能降低血管舒缩功能。

四、血糖波动与大血管病变研究进展

一般来说，糖尿病血管病变多由血糖波动导致的血管内皮损伤发展而来，其本质是血管内皮细胞受损，引发一系列炎症反应，损伤FMD，最终导致AS，引发大血管并发症，此过程进展缓慢，但一旦引起病变，将是全身性的，因此不容忽视，以下介绍近年来的一些相关研究进展。

近年来的研究多集中在氧化应激和内皮损伤两个主要方向。Olson早在2008年就进行了相关的基础研究，发现血糖波动能增大糖尿病大鼠氧化代谢的昼夜变化幅度，利用肝脏胰岛素基因治疗手段可能有助于血糖波动引起的异常氧化代谢恢复正常。吴元洁等［15］对大鼠每日2次管饲葡萄糖，并规律皮下注射胰岛素，成功建立了大鼠的血糖波动模型，这为今后进一步深入研究血糖波动引发相关并发症的机制提供了更有利的条件。Rodríguez-Carrizalez等［16］对2型糖尿病合并不同程度的视网膜病变患者以及健康志愿者进行了关于氧化应激方面的研究，发现了视网膜并发症的程度同氧化应激程度呈正相关，氧化应激与血糖波动也明显相关。Torimoto等［17］的研究显示，低水平的1，5脱水-D-葡萄糖醇（1，5-AG）与FMD障碍有关，推测1，5-AG是检测FMD障碍的有效指标。但评估FMD障碍的可靠、无创伤、重复性好的方法尚待进一步的研发［18］。

五、血糖波动的控制意义及研究进展

血糖波动是引起血管内皮损伤的始动环节，大量试验均表明，血糖波动可造成体内氧化应激改变、血管内皮损伤，进而引起动脉粥样硬化、斑块形成，造成血管狭窄、机体缺血及缺氧改变，从而进行性地引发重要生命器官的功能障碍乃至器质性病变。我们不仅要注意控制患者的血糖，更应及早减小其血糖波动幅度，平稳地降低其血糖。临床上在落实好糖尿病治疗的“五驾马车”——饮食控制、运动、知识教育、血糖监测、药物治疗的同时，更应注重个体化治疗。目前已开发出的CGMS可连续72 h监测人体血糖，并根据监测数据评价血糖波动幅度及提供详细参考数据。近年来陆续被研发出的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、耐受DPP-4酶的胰升糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂和GLP-1类似物（3类GLP-1相关降糖药），对血糖波动的控制有积极意义。GLP-1可通过多途径参与机体血糖稳态调节，改善胰岛功能，延缓甚至逆转2型糖尿病病程进展。但内源性GLP-1在被分泌释放入血后会被DPP-4快速裂解而失去活性，DPP-4抑制剂可选择性抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1裂解失活，提高GLP-1水平，降低2型糖尿病患者的GHbA1c、空腹及餐后血糖水平。Li等［19］认为，由于GLP-1在体内很快被DPP-4降解或由肾脏清除，因此维持GLP-1的稳定性是药物开发使用的关键，但长效GLP-1衍生物使用的远期获益仍需大量的临床研究证实。

六、小结

综上所述，血糖波动对大血管并发症的影响不容忽视，在临床治疗中，我们在降低患者血糖的同时，也应注意减小其血糖波动幅度，最大程度地减少其体内氧化应激和血管内皮损伤，同时应遵循个体化治疗原则，有效防治糖尿病大血管病变，提高患者生存质量、改善预后。

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Correlation between glucose fluctuation and macrovascular complications in type 2 diabetic patients

Wang Yashuang，Lyu Xiaofeng，Peng Yong，Chen Shaomin，Ma Yanxia.The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Along with the rising prevalence of diabetes mellitus，the incidence of diabetic complications has significantly surged and drawn more and more attention to the prevention and treatment of diabetic complications，especially for macrovascular complications.Previous large sample-sized studies have demonstrated that glucose fluctuation is a risk factor of macrovascular diseases and the mechanism underlying the incidence，development and treatment of macrovascular diseases have been gradually studied.Currently，glucose fluctuation is regarded as one of the vital indicators evaluating diabetic macrovascular diseases.In this study，the researches analyzing the association between glucose fluctuation and diabetic macrovascular complications were retrospectively reviewed，aiming to provide evidence for clinical treatment of type 2 diabetes mellitus.

Glucose fluctuation；Type 2 diabetes mellitus；Macrovascular disease；Oxidative stress；Endothelial damage

2014-10-16）

（本文编辑：洪悦民）