小胶质细胞介导多发性硬化发病的机制研究进展

梁湘辉，朱文浩，高 颖

(1. 山东省济宁市中医院，山东 济宁 272013；2. 山东省淄博市中医医院，山东 淄博 255300；3. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

综 述

小胶质细胞介导多发性硬化发病的机制研究进展

梁湘辉1，朱文浩2，高 颖3

(1. 山东省济宁市中医院，山东 济宁 272013；2. 山东省淄博市中医医院，山东 淄博 255300；3. 北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

小胶质细胞；多发性硬化；实验性自身免疫性脑脊髓炎；发病机制

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种自身免疫反应引起的中枢神经系统(central nervous system，CNS)慢性炎症性脱髓鞘性疾病，以炎症反应、髓鞘脱失、轴突损伤、髓鞘再生和胶质增生为主要病理特征[1]。MS的确切发病机制尚未完全阐明，但与自身免疫反应有关。小胶质细胞(microglial cell，MG)是CNS内常驻免疫细胞，占所有胶质细胞的10%～20%，静息状态下负责CNS的监视作用，在大多数CNS病理条件下被激活，激活的MG发生形态学和分子学变化，参与先天和自适应免疫反应[2-3]。MS及实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)中均存在MG的激活。研究表明，MG的激活发生在脱髓鞘改变的2～4周前[4]。在MS和EAE中，MG不仅参与免疫反应引起的CNS损伤，在疾病的恢复和神经再生中也起重要作用[5]。现对MG在MS和EAE中的作用进行综述。

1 抗原呈递作用

MG是脑内主要的抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APCs)，参与了反应性T细胞浸润[6]。研究发现，在MS的急性活跃病灶和慢性活跃病灶的边缘部存在大量的CD163+MG/巨噬细胞，慢性不活跃病灶和慢性活跃病灶的中央部罕见CD163+MG/巨噬细胞[7]。双标法显示，在脑实质和血管周围CD163+MG/巨噬细胞内碱性髓鞘蛋白(myelin basic protein，MBP)和人白细胞(位点)DR抗原[human leukocyte antigen(locus)DR，HLA-DR]阳性，说明CD163+MG/巨噬细胞可以摄取和呈递抗原[7]。MG(HLA-DR+细胞)的呈递作用与MS病灶内的轴突损伤密切相关，但轴突损伤部位的HLA-DR+细胞比髓鞘脱失处少[8]。在体外，原代人MG通过抗原呈递作用可以降低人脑内髓鞘和神经元蛋白，引起髓鞘和神经元损伤[8]。许多研究表明，神经元抗原是自身免疫反应的触点[9-11]，因此摄取和呈递神经元抗原将加重病理性自身免疫反应。MG可以摄取神经元抗原，并将其呈递给免疫反应性T细胞，使其聚集到CNS并转化成细胞毒性表型细胞(如Th1、Th17)，引起神经损伤。

MG向T细胞进行有效的抗原呈递，需要能对抗原进行识别、呈递的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子和APC中能与T细胞结合的协同刺激分子(co-stimulatory molecule)的共同参与。其中MHCⅡ吞噬呈递抗原的作用受Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)和神经元表达的膜糖蛋白CD200的调节[12-13]。MS中重要的T细胞协同刺激分子有CD40、CD137、B7糖蛋白等，它们通过与T细胞上的配体结合协同APC完成抗原呈递作用[14-15]。

2 分泌白细胞介素(IL)

激活的MG可以释放IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、IL-27等[14，16]。IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23可以使Th0细胞向Th1细胞和Th17细胞分化，二者均参与MS/EAE的发病。其中IL-12使Th0分化为Th1，进而释放IL-2、γ-干扰素(INF-γ)等，促进T细胞增殖，加重炎症反应[17]。IL-1β、IL-6、IL-23可以使Th0分化为Th17，进而释放IL-6、IL-17、IL-23、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，参与了EAE的发病。研究表明，MS患者复发时IL-17A、IL-6和IL-23p19均升高[18]，而MS或EAE的病情进展与IL-23有密切关系。

IL-4主要由Th2细胞分泌，但激活的MG也可以释放IL-4。IL-4是抗炎性细胞因子，能拮抗INF-γ产生的神经破坏作用。Butovsky等[19]研究发现，IL-4可拮抗高浓度IFN-γ诱导的MG对少突胶质细胞发生的阻碍作用。IL-4可以逆转IFN-γ引起的抑制少突胶质细胞发生的作用，减少TNF-α的生成，增加胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生。在啮齿类EAE的脑脊液中注射IL-4活化的MG，可以使脊髓中的少突胶质细胞形成增加和临床症状改善。IL-10可以与Th1效应细胞上的IL-10受体结合，抑制炎症性T细胞的转移和增殖，对EAE起保护作用[20]。

3 分泌INF-γ

INF-γ是一种促炎性细胞因子，主要由Th1细胞分泌，但激活的MG也可以分泌INF-γ。激活的Th1细胞通过上调MHCⅡ分子和协同刺激分子B7-1和B7-2，使MG被激活并成为APCs。活化的MG分泌IL-12、IL-18、IL-23和IL-27，使Th0细胞分化成Th1细胞，成熟的Th1 CD4+细胞又产生INF-γ，进一步激活MG。同时，激活的MG也分泌INF-γ，形成正反馈回路[14]。INF-γ参与了炎症反应，促进MS/EAE的发病。

近年来研究表明，INF-γ对MS/EAE也有保护作用，与诱导MG的凋亡有关。Takeuchi等[21]研究发现，INF-γ可以诱导MG的凋亡和活化MG诱导的细胞死亡，这可能是通过自限性负反馈调节实现的。MG的凋亡与促凋亡蛋白，特别是Bax的表达上调有关，而抑制凋亡蛋白的表达下调。INF-γ诱导的MG活化和后续死亡在MS的复发和缓解中起重要作用。

4 分泌TNF-α

TNF-α是一种促炎性细胞因子，在CNS主要由激活的MG分泌，通过抑制MG产生的TNF-α可以抑制炎症性脱髓鞘。TNF-α可以中和抗体或结合重组的TNF受体蛋白，导致MS复发[14]。研究表明，TNF-α可以诱导MG释放谷氨酸，引起神经毒性损伤[22]。在体外，TNF-α可以下调少突胶质细胞上的谷氨酸转运蛋白的表达、抑制谷氨酸的摄取和促进NO的合成，加重MS/EAE的病情[14]。

此外，TNF还有神经保护作用。在EAE中，TNF主要由T细胞和髓系细胞分泌，它可以协同抑制APCs产生IL-12p40和IL-6，进而抑制致脑炎性T细胞发育成Th1和Th17，减轻EAE的病情[23]。

5 分泌胰岛素样生长因子(IGFs)

IGFs是CNS正常发育不可或缺的肽类激素，它能促进少突胶质细胞的发育、生存和髓磷脂合成，具有保护中枢神经和生髓作用[24-25]。体内和体外实验研究均表明，IGF-1能减少小鼠视网膜内感光细胞的死亡，对营养不良的视网膜有神经保护作用[26]。MG衍生的IGF-2能阻断半乳糖脑苷脂(GalC)对少突胶质细胞的毒性[27]。在缺氧缺血性脑病的损伤部位，MG表达IGF-1 mRNA[28]。胰岛素样生长因子-2(IGF-2)存在于未激活的和INF-γ处理的MG[24]。MG对神经的保护作用是通过分泌IGF-1实现的[26]。其功能依赖于IGF结合蛋白高亲和力调节因子(IGFBPs)，特别是IGFBP-2[24]。研究表明，MS的发病可能与IGF-1的生物利用度减少有关[29]，系统性注入IGF-1对EAE的临床病程表现出多样和瞬变的保护作用[30]。

6 分泌神经生长因子(NGF)

NGF是第一个被发现的神经营养因子，它能刺激外周和中枢神经系统神经元的分化、生存和生长，保护神经元和髓鞘免受炎症的损伤，调节免疫系统，减轻急性炎症反应过程中的兴奋性毒性[31]。研究表明，激活的MG可以产生NGF，MG表达和释放NGF受A2 a-腺苷受体的调节[32]。NGF与其高亲和力的受体TrkA结合后发挥生物学作用。在EAE急性期，运动神经元中TrkA的免疫反应减少，而在少突胶质细胞中上调，并且主要集中在CNS白质[33]，说明在EAE急性期神经元损伤的同时，少突胶质细胞被激活，发挥修复神经元的作用。另有研究表明，在MS的损伤组织，神经营养因子缺乏可以通过外周血单核细胞合成补偿。在复发-缓解型MS，β-NGF与认知表现密切相关，它在MS中可能起到神经保护作用，特别是在认知功能区[34]。

7 分泌趋化因子

在MS或EAE中，激活的MG高水平表达趋化因子(如CCL2～CCL5、CCL8、CCL19、CCL21、CXCL1和CXCL8～CXCL13等)及其受体(如CCR3、CXCR1和CXCR3等)[35]，募集白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞向CNS的病灶部位聚集，引起局部的神经炎症，参与髓鞘的吞噬[36]。对多种趋化因子受体敲除模型进行研究表明，趋化因子对EAE的发病和进展非常重要。如CCR1敲除小鼠表现出较轻的EAE，CCR2敲除小鼠表现出部分或完全抵抗EAE，CCR8敲除小鼠的病情减弱和临床症状出现的时间延迟[14]。趋化因子还可以趋化抗炎性细胞，如CCL11募集Th2细胞到达MS病灶处，起到保护神经的作用[37]。

8 分泌前列腺素(PGs)

PGs是花生四烯酸的衍生物，它可以调节多种生理系统，包括CNS、呼吸系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿系统、内分泌系统和免疫系统[38]。PGs是花生四烯酸通过环氧合酶1/2(COX1/2)通路合成的强效氧化脂质分子，以自分泌和旁分泌的形式分泌[39-40]，与炎症反应有关，可能是MS病理变化的有效调节因子[38]。研究表明，在髓鞘脱失过程中脑内的PGE2、PGD2和PGI2水平升高，在髓鞘再生过程中脑内的PGE2、PGD2和PGI2水平恢复正常[41]。Kihara等[42]指出，EAE的病变主要与PGE2通路有关，而与PGD2、PGI2和5-脂氧合酶(5-LO)通路的关系较弱[42]。激活的MG可以通过COX-1/2合成和释放PGE2，同时COX-PGE2通路受p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的调节[43]。PGE2合成和释放受COX1/2的限制，因此调节MG内COX-1/2的活性，可以调节PGE2的合成和释放，从而影响EAE的病理变化和病情进展。研究表明，阻断COX1/2可以延迟EAE的发病，减轻EAE的病情，降低Th1型细胞因子的产生[40]。除促炎症作用外，COX-2衍生的PGE2对先天免疫反应还显示出抗炎作用[44]，介导神经保护。

9 分泌一氧化氮(NO)

NO是一种信号分子，也是一种神经递质和自由基。正常条件下，它参与了血管扩张、神经功能和免疫反应。此外，它还参与了许多病理反应，如MS[45]。研究表明，NO及其衍生物在MS中发挥重要作用[46]；NO的代谢物增高与轴突变性和临床残疾相关[47]；在MS髓鞘脱失和髓鞘再生病变处表达诱导型一氧化氮合酶(iNOS)[48]。激活的MG可以表达iNOS mRNA及其蛋白，释放NO。NO与超氧化物反应产生过氧亚硝基(ONOO-)，对成熟少突胶质细胞有毒性[49]。另有研究表明，内皮型一氧化氮合酶缺陷(eNOS-/-)小鼠EAE的发病延迟，与血脑屏障(BBB)的破坏延迟有关。说明eNOS产生的NO是T细胞渗透至CNS的基础。然而，eNOS-/- EAE小鼠的最终临床症状更重，并且恢复延迟，说明NO在MS/EAE中有双重作用，即促炎性作用和神经保护作用[50]。

10 分泌谷氨酸

谷氨酸是哺乳动物大脑内主要的兴奋性神经递质。经谷氨酸突触传导的正常神经冲动是整个大脑所需要的，是学习和记忆的基础。然而，异常高水平的细胞外谷氨酸会导致神经轴突细胞死亡[51]。研究表明，在MS脱髓鞘和轴突变性斑块内存在过量的谷氨酸释放，最有可能释放谷氨酸的细胞是浸润的白细胞和激活的MG[52]。激活的MG通过谷氨酰胺酶生成谷氨酸，并经缝隙连接的半通道释放[53]。正常情况下，谷氨酸通过兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)转运。在MS中，激活的MG可以释放ONOO-和氧自由基，下调EAAT的表达和功能，导致谷氨酸转运障碍，引起髓鞘、神经元、突触和少突胶质细胞损伤。

11 分泌基质金属蛋白酶(MMPs)

MMPs属于锌依赖性肽链内切酶，存在于中枢和外周神经系统，参与了细胞外基质和细胞基质的重塑及相互反应，与多种神经病理性疾病有关，其中包括MS[54]。激活的MG可以分泌MMPs，MMPs在MS和EAE的MBP裂解和脱髓鞘中起重要作用[55]，并参与了神经炎症、血脑屏障(BBB)破坏和免疫反应。

12 分泌活性氧(ROS)

研究表明，脂多糖(LPS)激活的BV-2小胶质细胞产生ROS增加[56]，而激活的BV-2小胶质细胞通过ROS通路使TNF-α和MCP-1增加[57]，参与MS和EAE的发病。

13 吞噬作用

在MS中，MG通过吞噬作用清除死亡细胞、诱导神经营养因子、抗炎性细胞因子和抗氧化酶而显示出神经保护作用。

14 小结和展望

以上研究结果表明，MG在MS/EAE中的具体作用机制可能与以下几方面作用有关：①抗原呈递作用。MG可以将抗原呈递给T细胞，使之分化成细胞毒性T细胞，参与免疫反应。②吞噬作用。MG可以吞噬死亡的细胞或神经元碎片，为神经的修复提供有利环境，促进神经再生。③分泌各种细胞毒性物质。如细胞因子、趋化因子、NO、谷氨酸、PGs、ROS等，在MS/EAE的过程中显示出损害或保护两方面的作用。

MG在MS/EAE的发病和修复中均起非常重要的作用，是治疗MS的关键之一。因此，对MG在MS/EAE中的作用机制进行系统而深入的研究，明确MG介导MS发病的可能机制，有助于从调节MG功能的角度而不是单纯抑制MG功能的角度研发治疗MS的新药。

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朱文浩，E-mail：doctorzwh@163.com

国家自然科学基金资助项目(81072770)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.042

R364.32

A

1008-8849(2015)27-3067-05

2015-01-15