肝安煎剂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究

王恩元，杜谨瑜

(重庆三峡中心医院，重庆 404000)

肝安煎剂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究

王恩元，杜谨瑜

(重庆三峡中心医院，重庆 404000)

目的观察自拟中药肝安煎剂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法将112例符合条件的慢性乙型肝炎肝纤维化患者随机分为治疗组和对照组，每组56例。治疗组给予肝安煎剂每次200 mL 3次/d口服；对照组给予复方鳖甲软肝片每次2 g 3次/d口服。2组均治疗6个月,观察治疗前后肝功能、肝纤维化相关指标、主要临床症状及彩色多普勒检查结果的变化情况。结果治疗组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。2组治疗后主要症状积分和彩色多普勒检查指标均较治疗前明显改善(P均<0.05)，血清总胆红素、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶、透明质酸、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原及Ⅳ型胶原水平均较治疗前明显下降(P均<0.05)，血清白蛋白水平均较治疗前明显升高(P均<0.05)，且治疗组上述指标改善情况均明显优于对照组(P均<0.05)。2组均无药物不良反应发生。结论肝安煎剂可明显减轻慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床症状，有效改善肝功能和抗肝纤维化，值得临床应用。

肝安煎剂；慢性乙型肝炎；肝纤维化

肝纤维化是多种不同病因长期慢性刺激肝脏的修复反应，使肝组织内细胞外基质(CEM)成分过度增生与异常沉积，肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)活化，导致肝脏结构或/和功能异常的病理变化。此期如得不到积极有效的治疗，病情进一步发展可形成肝硬化。目前研究表明，肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效[1]。本院2011年12月—2014年5月应用自拟肝安煎剂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者56例，取得较好效果，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期在本院住院和门诊治疗的慢性乙型肝炎肝纤维化患者112例，均符合2005年中华医学会肝病学分会、感染病学分会制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]和2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[1]诊断标准：①乙型肝炎病史≥6个月，血清HBsAg(+)；②有胁痛、倦怠乏力、纳差、腹胀；③面色晦暗，舌质暗，舌下静脉曲张；④肝纤维化血清学指标中透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)至少2项高于正常值；⑤超声显示肝实质回声异常，或有门静脉、脾静脉增宽，或有肝脾脏肿大等肝纤维化改变。排除合并其他病毒感染者，药物性、酒精性、自身免疫性肝病者，肿瘤患者，脾虚泄泻者，有需要接受药物治疗心脑血管、肺、肾、内分泌、造血系统等严重原发性疾病及精神病患者，哺乳期、孕妇或在服药期间可能怀孕者，过敏体质或对多种药物过敏者，高黄疸、腹水以及接受过正规抗病毒药物治疗者。按照随机数字表法将患者分为2组：治疗组56例，男39例，女17例；年龄29～62(40.98±9.21)岁；病程0.9～20(5.86±2.10)年。对照组56例，男37例，女19例；年龄26～64(41.99±9.16)岁；病程0.7～19(6.22±1.97)年。2组性别、年龄、病程及病情比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 治疗组给予肝安煎剂治疗，方药组成：苦参、败酱草、三棱、莪术、当归、赤芍、土鳖虫各10 g，鳖甲胶(烊化)、黄芪、枳实、白花蛇舌草、茵陈、丹参、白术、茯苓各15 g，竹叶柴胡、甘草各6 g。使用北京东华原医疗设备有限公司生产的密闭煎药机及自动包装机(中药液包装用复合膜)，每次取上药7剂，装入专用药品布袋内，加水6 L，浸泡20 min，煎沸至117 ℃，30 min后打开阀门，药液自动输入包装机内，压榨得药液4.2 L,再煮沸消毒，分装21袋，每袋200 mL。每次服1袋，3次/d。对照组给予复方鳖甲软肝片(内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司)口服，2 g/次，3次/d。2组均以3个月为1个疗程，共治疗2个疗程，治疗期间均停用其他治疗肝病的中、西药物，同时戒酒，不过食辛辣香燥食品。

1.3观察指标及检测方法 ①参考《中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则》中病毒性肝炎常见症状分级量化表[3]对2组治疗前后胁痛、腹胀、纳差、乏力症状进行评分。②治疗前后采用上海海军医学研究所生物技术中心试剂盒检测血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平。③治疗前后采用瑞士Roche-7600全自动生化分析仪及其配套试剂检测肝功能，包括血清总胆红素(TBil)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天门冬氨酸转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)等。④治疗前后采用美国通用公司GE彩色多普勒超声诊断仪观察门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度等。⑤定期复诊，及时了解治疗过程中的不良反应发生情况；治疗前后各检测1次血尿便常规和肾功能，评估治疗安全性。

1.4疗效判断标准 参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[1]中的标准拟定。显效：主要症状基本消失，体征改善，肝脾无叩痛及压痛，一般情况良好；彩超提示肿大的肝脾回缩，声像图明显好转；肝纤维化4项指标中不正常的指标降至正常或有2项以上比治疗前下降≥50%；肝功能指标正常；以上3项指标保持稳定6个月。有效：主要症状明显好转，体征稳定或改善，肝脾无明显叩痛及压痛；彩超提示肝脾情况稳定；肝纤维化指标4项指标中不正常指标比治疗前有所下降，但未达到正常或下降幅度<50%；肝功能指标基本正常。无效：未达到有效标准或恶化。

2 结 果

2.12组治疗前后症状积分比较 2组治疗后胁痛、腹胀、乏力、纳差评分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组各症状评分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后肝功能指标比较 2组治疗后ALT、AST、TBil及ALB水平均较治疗前明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善程度优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后症状积分比较，分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后血清肝纤维化指标比较 2组治疗后血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均明显降低(P均<0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后彩色多普勒声像图比较 2组治疗后门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组降低程度更显著(P均<0.05)。见表4。

表3 2组治疗前后血清肝纤维化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后彩色多普勒声像图比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组综合疗效比较 治疗组显效29例，有效15例，无效12例，总有效率为79%；对照组显效23例，有效11例，无效22例，总有效率为61%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.62组不良反应发生情况比较 2组治疗过程中均未出现明显不良反应，治疗前后血尿便常规和肾功能均正常。

3 讨 论

慢性乙型肝炎由于肝炎病毒长期作用于肝细胞使肝细胞变性、坏死，炎细胞浸润，肝内微循环障碍，CEM合成增多、降解相对不足，在肝内过多沉积而形成肝纤维化。肝组织病理学检查目前是诊断肝纤维化的“金标准”，但由于其是创伤性操作，风险性较大，且存在取样误差，全面开展并以此作为肝纤维化诊断和疗效评定标准尚有一定难度。血清HA、PCⅢ、LN和Ⅳ-C能较好地反映肝纤维化活动的程度，各指标水平高低与肝纤维化程度呈正相关。李兵顺等[4]研究证实，检测HA、PCⅢ、LN、Ⅳ-C水平可动态了解慢性肝病、肝硬化的病情变化，各指标可用于评估慢性肝病、肝硬化治疗后的疗效。通过治疗如果能使肝内胶原和LN含量减少，促进胶原蛋白降解，减少肝内胶原蛋白沉积，就可以逆转肝纤维化。目前多以肝纤维化血清学标志物、肝功能、影像学检查以及临床症状的变化进行肝纤维化综合疗效评估。

肝纤维化是现代医学术语，中医无此称谓。根据本病的特征，结合症状、体征和文献记载，多归属于“胁痛”“癥瘕”“积聚”等范畴。该病由于脾虚气弱，或肝肾隐性虚乏，湿热疫毒乗虚内侵，邪伏血分，着而不行，肝郁血瘀，脾失健运，日久及肾，故见胁痛腹胀、倦怠纳差或性情急躁、面色晦暗等症。有研究认为正气不足是肝纤维化发生的病理基础，湿热疫毒是启动因子，瘀血内阻则是基本病机与本质特征[5]。其病位在肝，病变涉及脾(肾)。张仲景在《金匮要略》中指出“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。 刘平[6]强调治疗本病注重中医驱邪治疗原则，尤其要注重清热利湿、清热解毒或凉血祛瘀法的应用。笔者认为治疗该病应以宏观和微观辨证、辨病相结合，在中医辨证论治原则指导下，吸取现代中药药理研究成果，筛选有针对性的药物，合理组方才能提高临床疗效。

肝安煎剂方用柴胡、枳实疏肝解郁，破气行滞；黄芪、白术、茯苓、甘草益气健脾，燥湿利尿；苦参、白花蛇舌草、败酱草、茵陈清热解毒，利湿退黄；赤芍、丹参凉血祛瘀；当归补血活血；土鳖虫、三棱、莪术破血行气，消积散癥，三者与益气健脾药并用能开胃进食，调血活血；鳖甲软坚散结，滋补肝肾。诸药合用，有疏肝理气、益气健脾、清热除湿、活血化瘀、促进肝脾回缩的功效。该方攻补兼施，刚柔相济，肝脾同调，恰合慢性乙型肝炎肝纤维化的基本病机。另外现代药理学研究表明，苦参、茵陈、白花蛇舌草、败酱草有抗炎保肝和抗病毒作用[7-10]；丹参可抑制或减轻肝细胞变性、坏死及炎症反应，促进肝细胞再生，并有抗肝纤维化的作用[11]；当归、赤芍能降低肝纤维化大鼠血清ALT、AST、HA及LN水平，具有良好改善肝功能和肝纤维化作用[12]；三棱、莪术可抑制肝纤维化大鼠IL-1、IL-6、TNF-α的产生，在细胞因子网络水平上发挥免疫调控作用，从而达到抗肝纤维化的目的[13]；黄芪可有效降低肝纤维化血清学指标，并可改善肝纤维化程度，可能与其能够增加肝组织中MMP-1的表达，降低TIMP-1的表达，使得ECM降解增多、合成减少，从而抑制ECM的堆积有关[14]；鳖甲中的成分Bj611、Bj612、Bj613均具有较好降低Ⅲ型胶原和Ⅵ型胶原含量的作用[15]；柴胡对肝细胞有保护作用，可降低肝细胞内纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原含量，抑制CEM的合成[16]。中药具有多成分与多环节的作用特点，有些药物具有抗病毒和抗纤维化的双重作用。如苦参除可抗乙型肝炎病毒外，其提取物苦参生物碱类能抑制ECM合成，促进其降解，并减少其沉积，具有抗肝纤维化功能[17]；黄芪有抗肝纤维化作用，其提取物黄芪总苷、黄芪多糖在体外实验中有抗乙型肝炎病毒的作用[18]；丹参抗肝纤维化,亦可直接作用于乙型肝炎病毒[19]。

本研究结果证实，肝安煎剂能较好地改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的临床症状，恢复肝功能，降低血清学肝纤维化指标水平，改善肝脾声像图，且无明显不良反应。提示肝安煎剂具有较好地抗肝纤维化作用，值得进一步研究和推广运用。

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Study on Gan’an decoction in treatment of chronic hepatitis B with hepatic fibrosis

WANG Enyuan, DU Jinyu

(Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing 404000, China)

Objective It is to observe the clinical effect of self-formulated Gan’an decoction on chronic hepatitis B with hepatic fibrosis. Methods 112 cases of chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis were randomly divided into treatment group and control group, 56 cases in each group. The cases were treated with Gan’an decoction (daily one dose, 200 mL a time and 3 times a day) in the treatment group and with Fufang Biejia Ruangan troche (2 g a time, 3 times a day) in the control group. All patients were treated for 6 months, then the changes of liver function, liver fibrosis related index, the major clinical symptoms and colored ultrasonic scanning were observed before and after treatment. Results The clinical total effective rate of the treatment group was markedly higher than that of the control group (P<0.05). After treatment, the improvements of the major clinical symptom integral and colored ultrasonic scanning in both groups were significantly better than before treatment (allP<0.05); the serum total bilirubin (TBil), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), hyaluronic acid (HA), laminin (LN), Ⅲ-procollagen (PCⅢ), Ⅳ-collagen (Ⅳ-C) were all markedly lower (allP<0.05) and albumin (ALB) was higher (P<0.05) markedly than before treatment, and All the statistics mentioned of the treatment group were significant better than the control group (all P<0.05). There were no adverse drug reactions. Conclusion Gan’an decoction can relieve the clinical symptoms, improve the hepatic function and has a better anti-hepatic fibrosis effect.

Gan’an decoction; chronic hepatitis B; liver fibrosis

王恩元，男，主任中医师，主要从事肝、胆、胃、肠疾病研究。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.003

R0657.31

A

1008-8849(2015)27-2971-04

2015-04-05