STAT3与肿瘤关系的研究综述

郑炜望

(江苏省无锡市中医医院，江苏 无锡 214071)

STAT3与肿瘤关系的研究综述

郑炜望

(江苏省无锡市中医医院，江苏 无锡 214071)

STAT3；肿瘤；靶向治疗

STAT3在肿瘤的形成中起了至关重要的作用，这在近年来的研究中已被充分的证实了。目前普遍认为，STAT3将会是一个新的抗肿瘤药物设计的靶点[1]。STAT3作为肿瘤治疗的靶点可能给肿瘤患者带来新的希望。

1 STAT3的基本概况

STAT3是信号转导及转录激活(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族一员。STAT家族具有信号转导和转录激活的双重作用，是JAK-STAT(janus activated kinase-signal transducer and activator of transcription)信号途径的重要环节。此信号途径中JAK(Janus激酶)和STATs是细胞内和受体相结合的蛋白，完成从胞质到核内的信号转导[2]。细胞表面受体与相应DNA启动子序列结合后，通过此途径将信号转导入细胞核并调控相关基因的表达[3]。迄今为止，STAT家族已被确认的成员有7个，分别是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6，他们各由不同的基因编码。另外，还有一些野生型STAT蛋白，比如STAT1β和STAT3β，它们分别是STAT1和STAT3的C端缺失而形成的。

1.1STAT的结构 STAT可分为以下6个区域：氨基端结构域、卷曲-螺旋结构域、DNA结合结构域、连接结构域、SH2结构域、C末端结构域。每一个结构区域都有各自不同的作用。①氨基端结构域对STAT双聚体的相互作用以及多重DNA位点结合的协同作用至关重要；②卷曲-螺旋结构域具有调节SH2结构域与受体结合的功能，通过影响SH2结构域的结构而实现；③DNA结合结构域是STAT蛋白和DNA结合的场所，决定了结合的特异性；④SH2结构域结构最保守但也最重要，能引导STAT蛋白与酪氨酸磷酸化的受体亚基结合，促使两条活化的STAT单体通过酪氨酸磷酸化位点结合形成二聚体，移至细胞核并识别、结合DNA，导致特定靶基因的开启，此区域的突变会导致STAT功能的丧失；⑤C末端结构域是酪氨酸磷酸化位点及转录激活区域，在各个亚型中存在着较大的差异，与不同类型的细胞因子激活下游不同亚型的STATs从而激活不同基因有关[4]。

另外STAT还有2个重要位点，分别是位于羧基端第705位的酪氨酸磷酸化位点(Y705)、727位的丝氨酸磷酸化位点(S727)。Y705磷酸化后，STAT被激活，形成二聚体，进入细胞核激活靶基因进行转录；S727被有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)磷酸化，激活STAT并使之与Ras途径相联系，调控STAT与靶基因的结合。

STAT3存在3种异构体：STAT3α、STAT3β和STAT3α。他们的区别在于C末端结构域剪切方式的不同。STAT3α主要与细胞的增殖和转化有关，STAT3β有很强的显性转录抑制作用，对粒细胞集落刺激因子介导的细胞分化更为重要，而STAT3γ是粒细胞分化过程中由STAT3α限制性水解酶产生的，是STAT3在人中性粒细胞中的主要表达形式。

1.2正常生物学过程 STATs由生长因子、细胞因子等多肽类配体激活。这些配体在增殖、发育、分化、炎症和凋亡中起着重要的作用[5]。配体在细胞表面与相应的受体结合，并吸引JAKs将受体的酪氨酸残基磷酸化，从而激活STATs。该类受体的共同特征是具有gp130亚基，比如IL-6受体家族。STATs上的SH2结构域与受体上被磷酸化的酪氨酸残基结合，同时通过生长因子受体的酪氨酸激酶或者通过Src、EGFR、Jak和Abl等具有酪氨酸激酶活性的蛋白磷酸化(活化)。另外，某些STAT蛋白的激活区是丝氨酸残基。原本存在于细胞质内的STATs受到刺激活化后，从受体上解离，并借助SH2结构域形成同源或异源二聚体，迅速转入细胞核内，与在靶基因上启动子内的特殊DNA序列结合，提高目的基因的转录效率。通过此过程，STAT3将配体激发的短暂信号转化为基因表达的改变，调控细胞的多种生理功能。在正常情况下，STATs的激活是迅速而短暂的，但是当特定的STAT蛋白持续表达，尤其是STAT3和STAT5，会导致多种肿瘤的发生[6]。

2 STAT3与肿瘤形成

2.1STAT3和细胞的恶性转化 持续活化的STAT3信号通路在肿瘤的发生中起着重要作用。研究证实，STAT3的持续活化与肿瘤的恶性转化有着密切关系。首先被观察到的是Src蛋白的致癌性转化与持续活化的STAT3相关[7]。选择性的敲除STAT3基因或者抑制STAT3的功能将会阻断v-Src在癌症中的转导作用[8]。其后，类似的相关性也在v-Ros、v-Fps、Etk/BMX、v-Abl和Lck等磷酸化激酶的致癌性转化中发现。人T细胞白血病病毒(HTLV)-1、EBV以及疱疹病毒等病原体或病毒蛋白也直接或间接的激活了酪氨酸途径[9]。这表明了STAT3在恶性转化中的关键作用。动物实验也证实了持续活化STAT3的致癌潜能[10]。STAT3突变使其基本生理过程失调，最终引起恶性转化，研究证实STAT3突变是恶性转化的必要条件，持续活化的STAT3是致癌基因[11]。

2.2STAT3对肿瘤生长的调节作用 凋亡是细胞的程序性死亡，从而保持内环境的稳定并清除遗传变异的和不稳定的细胞[12]。但在肿瘤中，这个过程被抑制了，使得肿瘤细胞不断增加，各种遗传不稳定的细胞不断累积。对于多数人肿瘤，持续活化的STAT3与维持恶性表型存在关联[13]，并使组织的生长和凋亡失调。研究表明，STAT3可以上调凋亡抑制基因Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1及Survivin、c-IAP2[14]。药理及遗传学上的体内外研究同样证实，STAT3信号通路的破坏可以抑制Bcl-xL、Bcl-2、Mcl-1和Survivin的表达，激活凋亡基因Bax[15]，导致肿瘤细胞凋亡。虽然持续活化的STAT3介导组织的恶性转化和癌变过程的机制还未完全清楚，但是已有的证据充分证实持续性激活的STAT3蛋白是通过诱导靶基因的持续表达，进而使靶基因调控细胞周期和凋亡的过程来诱导肿瘤的发生[12-15]。

STAT3通过调控细胞周期调节因子Cyclin D1/D2、C-myc的表达可以调控肿瘤细胞生长周期。研究表明，激活的STAT3能够促进Cyclin D1及C-myc的转录，促进v-Src的恶性转化，下调p53的表达[16-17]。

STAT3还可以促进VEGF、Akt的表达。抑制STAT3信号转导，将会阻断VEGF介导的血管生成，这提示阻断STAT3的激活对肿瘤治疗具有重要的价值，但是STAT3与其他VEGF的调控因子是否也存在联系还未十分明了。文献报道缺氧诱导因子1α(HIF-1α)可被STAT3上调而促进VEGF表达，引起血管生成[18]。

STAT3还可以抑制肿瘤细胞产生的促炎症反应细胞因子，有助于免疫逃逸，促进肿瘤的发生、侵袭和转移[19]。抑制造血细胞中STAT3的活化则可诱导多种抗肿瘤免疫反应。

上述证据显示，持续活化的STAT3在人肿瘤的发生和发展过程中具有重要的作用。鉴于STAT3在调控肿瘤生长方面的作用，以STAT3为靶点的抑制小分子药物将有应用潜力。

3 STAT3和肿瘤关系

STAT3是EGFR、IL-6/JAK、Src等多个致癌性酪氨酸激酶信号通路汇聚的焦点，在多种肿瘤细胞和组织中都有过度表达。研究已证实人肿瘤中存在STAT3的持续活化，包括肝、乳腺、前列腺、肺、胰腺、结肠、脑、胃和卵巢等肿瘤。头颈部鳞癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病也都包含了STAT3的持续激活，持续活化的STAT3是肿瘤形成和发展所必需的，具有重要的生物学意义[20]。

3.1STAT3与肝癌关系的 STAT3对调控肝癌细胞周期、抑制凋亡有重要的作用，是肝癌生长、存活及转移的重要因素，有49.4%的患者肝癌标本及肝癌细胞系中发现持续激活的STAT3[20]。最早探讨STAT3与肝癌关系的研究见于Sánchez等[21]报道。通过化学方法诱导大鼠产生肝癌，检测STAT3的活性变化，他们得出结论：STAT3信号转导通路的活化是肝癌生长所必需的，STAT3可成为肝癌治疗的潜在的新靶点。其后有研究者筛查了肝癌细胞系中345种转录因子，发现包括STAT3、C-myc、p53、HIF-1 alpha在内的多种因子活性异常增高[22]。

大多数肝癌是由肝炎和肝硬化发展而来的。炎症与肝癌具有紧密的相关性，已知的炎症递质包括STAT3、NF-kappaB、IL-6等[23]。IL-6在肝脏中有促进炎症反应、纤维化及致癌的作用。高水平的IL-6可诱发肝脏的炎症发生、胶原形成、抑制组织金属蛋白酶抑制剂-1 (TIMP-1)的表达。肝肿瘤组织中STAT3的过度激活是IL-6/gp130高表达的结果，IL-6激活JAK/STAT3信号通路。STAT3的激活直接上调TGF-β1mRNA的表达。激活的STAT3通过上调TGF-β1和下调致炎因子，抑制抗肿瘤免疫引起癌变。抑制肝癌细胞中IL-6/STAT3的表达，并且灭活TGF-β通路可以有效地抑制肿瘤生长。

乙肝病毒(HBV)也是主要的致肝癌病因之一，其在肝癌生成和侵袭转移中起重要作用，机制可能是通过蛋白-蛋白相互作用促进Jak1的磷酸化，或者与电位依赖性阴离子通道3(VDAC-3)结合而改变线粒体膜电位，进而持续激活STAT3。Koeberlein等[24]最近报道，HBV可以促使SOCS3过表达，引起肝脏炎症的发生。STAT-SOCS信号的激活诱导细胞产生抗病毒作用及凋亡反应，与SOCS3呈负相关。在慢性肝炎感染患者的肝脏标本中证实了SOCS3的表达增高，并与肝炎的严重程度相关。SOCS3过表达的患者也有STAT3的激活。实验表明甲基化沉默SOCS3可通过提高JAK/STAT和FAK信号传导促进肝癌细胞生长和迁移，恢复SOCS-3表达可抑制STAT3磷酸化和细胞生长[25]。肝脏中SOCS3的缺失导致STAT3的过度激活，并促进肝纤维化。TGF-β1的表达可以通过SOCS3基因的缺失而增强。STAT3可以通过上调TGF-β1的表达而加重肝纤维化。因此说STAT3在肝硬化与肝癌发生中也起了重要作用。

NF-κB也参与了STAT3的致癌过程。STAT3和NF-κB一旦被激活，就能控制抗凋亡、促增殖及免疫应答因子的表达，他们共同促进了肝癌、结肠癌及胃癌的发生、发展。他们的表达及相互作用对恶性细胞，尤其是渗入肿瘤的炎症或免疫细胞，与其周围微环境的交流起了关键作用。肿瘤组织周围微环境中的免疫因子表达NF-κB，引起细胞因子的应答。通常细胞因子会激活恶性细胞及免疫细胞中的STAT3。STAT3在恶性细胞及恶变前细胞中产生了严重的致癌作用，但同时在炎症细胞中通过它的抗炎作用发挥抑制肿瘤生长的作用。NF-κB通过各种形式与STAT3发生交互作用，并依赖于STAT3抑制剂以及参与NF-κB负调节的炎症因子中的STAT3的表达。

研究显示，在多种肝癌细胞系及肝癌组织中均可检测到组成性激活的STAT3。抑制STAT3的活性不但可以促进凋亡、抑制增殖，还能提高肝癌细胞对抗癌药物的敏感性。通过RNA干扰素沉默人肝癌荷瘤裸鼠肿瘤组织中STAT3的表达成功抑制了肝肿瘤的生长[26]。

可见，STAT3的过度表达与肝癌的发生、发展存在联系，STAT3可能是治疗肝癌的有效靶点。

3.2STAT3与其他肿瘤 乳腺癌中STAT3的突变已经开始被关注到了。对乳腺癌细胞系、肿瘤模型和人肿瘤样本的研究表明，高度磷酸化的STAT3(pSTAT3)和持续活化的STAT3广泛存在。对于STAT3持续激活的机制正在研究中，有证据表明和非受体型酪氨酸激酶Jaks、Src的激活有关[27-28]。IL-6/gp130/Jak通路以及Src激酶都介导了STAT3的激活，因此抑制任意一条通路都会引起活化的STAT3活性降低。EGFR家族的酪氨酸激酶及配体在乳腺癌中存在过表达或者过度激活。更多的配体使EGFR通路更加活跃，也导致了新的STAT3激活。不过目前也没有充分证据能证实乳腺癌细胞中持续激活的STAT3直接与EGFR通路的异常活化有关。同时，生长因子受体酪氨酸激酶的信号转导与众多癌症及其进展确实相关，且Src及Jaks对STAT3持续激活有重要作用。乳腺癌的发生更可能是EGFR、Src、Jaks及STAT3共同促进的结果。抑制Src和Jak激酶可以阻止STAT3激活并诱导乳腺癌细胞的凋亡。此外，持续活化的STAT3也可能与转移性乳腺癌细胞的抗凋亡作用有关，直接抑制STAT3或者解聚STAT3双聚体结构而诱导乳腺癌细胞凋亡也与Bcl-xL、Bcl-2、Survivin和Mcl-1的下调有关[29]。

STAT3的持续激活促进了肿瘤细胞的生长和恶性表型，与人胰腺癌、卵巢癌、肺癌、肾癌、食管癌、结肠癌、胃癌等也密切相关。但至今尚未发现持续活化的STAT3突变体，所以推测STAT3的持续活化是由于其上游信号转导通路信号的增强所引起。有证据显示，NSCLC中 STAT3的持续激活可能是通过IL-6/gp130信号通路诱导产生的[30]。而在胰腺癌、卵巢癌、结肠癌等肿瘤中STAT3的激活可能是由生长因子受体及非受体型酪氨酸激酶诱导。进一步研究发现，STAT3的激活与VEGF、EGFR家族、Src、Jaks和c-Met/HGFR 通路的过表达或过度活跃密切联系，持续激活的STAT3促进了Mcl-1、Bcl-xL和Survivin的作用，从而促进肿瘤细胞的生长[31]。也有研究表明，低氧条件下激活的STAT3可以促进VEGF的诱导作用，这与HIF-1α有关,激活STAT3的表达增加与肿瘤耐药性存在相关性[32]。

前列腺癌也与持续活化的STAT3蛋白相关。持续活化的STAT3蛋白已证实存在于前列腺癌组织中。虽然目前其介导前列腺癌发展的机制正在研究中，但是已有证据表明前列腺癌细胞中持续活化的STAT3与细胞因子IL-6、IL-11的信号转导相关，并由EGFR及Jak家族所介导[33]。

黑色素瘤中STAT3的持续激活与Src及Jak激酶的激活有关。活化的STAT3可以促进黑色素瘤细胞的生长。对患者黑色素瘤组织标本的检测发现，持续活化的STAT3与Bcl-xL、Mcl-1等抗凋亡基因共同作用，促使黑色素瘤的发生、发展，持续活化的STAT3通过诱导VEGF、MMP-2生成可以促进体内血管生成及侵袭和转移[34]。

头颈部鳞癌存在持续活化的STAT3。EGFR信号通路的上调是诱导p-STAT3增多的重要因素，EGFR及Src共同介导了STAT3的持续活化，最终导致头颈部鳞癌的发生[35]。

脑部肿瘤及许多血液肿瘤中亦有持续活化的STAT3表达[34]。

4 靶向调节STAT3的方法

抑制STAT3信号通路的方法有多种。比如STAT3上游的生长因子受体酪氨酸激酶(RTKs)和非受体酪氨酸激酶(NRTKs)就是阻断STAT3激活，可以被用于大规模药物开发的理想靶点[1]。多种酪氨酸激酶抑制剂正在开发中，并且在动物模型中可以有效地作用于各自的靶向基因、抑制STAT3的激活和肿瘤生长。这其中有些靶点目前正在临床试验中。可以选择直接针对STAT3蛋白的方法，也可以选择模仿生理负调节作用、下调酪氨酸磷酸化的方法。常用的方法包括：①受体拮抗剂。由于酪氨酸激酶的激活导致了STAT3及其他信号分子的持续活化，并且介导了肿瘤生长，因此细胞表面受体是很有前景的、能够控制细胞恶性表型的治疗靶点。目前被研制的受体拮抗剂包括了生长因子及其受体(比如EGFR家族蛋白)、细胞因子受体(包括gp130/IL-6受体家族)。②酪氨酸、丝氨酸激酶抑制剂。STAT3是RTKs和NRTKs的下游基因。在包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、恶性胶质瘤等肿瘤中均发现有酪氨酸激酶(TKs)的变异。通过阻断RTKs和NRTKs中变异TKs的活性，也可以抑制STAT3的持续激活。③直接抑制不断活化的STAT3的激活的STAT蛋白能够形成其结合DNA所必需的二聚体。因此，解聚二聚体或者阻止STAT二聚体化是控制STAT3持续活化的有效方法。④STAT3的生理性负调节。包括细胞因子信号蛋白抑制剂(SOCS-1和SOCS-3)，Jak结合蛋白(JAB)以及STAT激活蛋白抑制剂(PIAS)。⑤其他方法。反义寡核苷酸诱导剂(ODN)可能是有效方法。ODN能够结合STAT3 mRNA转录物，阻止蛋白的表达及功能。

5 STAT3对临床靶向治疗的重要意义

目前有许多的分子靶向治疗药物或处于临床前研究，或已被用于临床。在被用于患者治疗前，这些靶向因子会通过广泛的实验来确认其毒性、作用效果及机制，从而了解其是否对患者有益。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，比如EGFR调节因子，可能是被最广泛认可的分子靶向药物。酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)存在于生长因子受体或者包含STAT3在内的酪氨酸受体的下游区。研究发现，通过检测病人肿瘤标本STAT3的酪氨酸磷酸化水平，认识到TKIs是体现STAT3活性的有效标记物，并提供了一种探知疗效和酪氨酸激酶活性及下游靶点变化之间关联的方法[36]。一项EGFR TKI的临床实验(ZD1839 (Gefitinib，Iressa))表明，TKI对依赖于下游p27、磷酸化酪氨酸STAT3、磷酸化MAPK等信号分子的EGFR具有显著疗效[37]。上皮细胞与间质细胞间的转导是HCC对EGFR抑制剂敏感性的决定因素。这种转导不依赖于EGFR的表达和下游细胞外信号调节激酶的激活，只有上皮细胞系表达ErbB3[38]。而对于间质细胞，其抵抗EGFR抑制剂的同时，STAT3的激活显现增多。

6 STAT3是新型抗肿瘤药物的潜在靶标

当前，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对以肿瘤细胞内异常信号通路为靶点的特异性分子靶向药物发展。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，对肿瘤细胞具有杀伤作用，对正常细胞没有影响或影响较小。肿瘤的发生、发展涉及许多信号通路，但这些信号通路最终将集中于有限的几种转录因子。阻断一个转录因子，即可以阻断调控该转录因子上游多种异常的肿瘤信号通路,因此，阻断转录因子可能是治疗肿瘤的最为有效方法之一。基于核转录因子STAT3的异常活化与多种肿瘤的发生发展密切相关，STAT3将成为新型抗肿瘤药物潜在靶标，具有广阔的研究前景。

7 总 结

上述证据显示异常STAT3的活动对多种肿瘤癌变过程都起着关键作用，包括抑制凋亡，改变细胞周期，介导血管生成和免疫抑制，是促进肿瘤细胞无限生长和增殖所必需的。一些重要的研究已经在人肿瘤细胞培养和整体动物模型中证实抑制STAT3的活性具有潜在的抗肿瘤作用。目前的阶段是挑选和开发具有临床应用潜力的安全STAT3抑制剂。基于STAT3抑制剂的抗肿瘤治疗模式将会得到广泛的应用。这样的治疗既可以单独应用，又可以联合其他化疗或者分子靶向治疗。因为持续活化的STAT3具有下游区域促进抗凋亡作用的分子生物机制，STAT3抑制剂也会被运用于增加耐药肿瘤敏感性。

对STAT3的研究在几年内已取得了很大进展，毋庸置疑，STAT3是肿瘤治疗的一个很有前途的靶点。由于在特定的细胞类型、不同时间、不同空间和STAT3有关的信号传导通路的复杂性，以及肿瘤的发生发展是由多基因参与，并经多步骤形成的复杂生理过程，目前仍有许多问题有待阐明。今后研究的重点是进一步弄清STAT3上游信号通路及其激活的具体细节，发现一些新的STAT3下游靶基因，进一步揭示STAT3在致癌中的作用机制，寻找阻断STAT3作用靶点治疗癌症的新的分子途径。在利用STAT3靶点进行肿瘤治疗方面，如果RNA干扰技术在稳定性、选择性、转染效率以及靶向性等方面不断完善，使用STAT3siRNA有望成为治疗肿瘤的有效方法。此外可以基于STAT3结构特点设计出或者基于STAT3信号通路的高通量药物筛选模型筛选出STAT3小分子特异性抑制剂，以及从当前日益受关注的天然产物中筛选并优化出STAT3抑制剂，用于治疗高表达STAT3的肿瘤。将各种方法进一步进行评价、筛选、综合，选择最优的阻断方法；将分子治疗与传统的放疗、化疗、中药治疗结合进一步研究挑选出高性价比的治疗药物和方法，可能是今后的研究方向之一，这将为人类治疗肿瘤揭开新的篇章。

[1] Al K,Siddiquee Z,Turkson J. STAT3 as a target for inducing apoptosis in solid and hematological tumors[J]. Cell Res,2008,18(2):254-267

[2] Darnell JJ,Kerr IM,Stark GR,et al. Jak/STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins[J]. Science,1994,264(5164):1415-1421

[3] Darnell JE Jr. Studies of IFN-induced transcriptional activation uncover the Jak/Stat pathway[J]. J Interferon Cytokine Res,1998,18(8):549-554

[4] Kisseleva T,Bhattcharya S,Schindler CW，et al. Signal through the Jak/STAT pathway.recent advances and future challenges[J]. Gene,2002,285(1/2):1-24

[5] Darnell JW Jr. Transcription factors as targets for cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer,2002,2(10):740-749

[6] Niu G,Shain K H,Huang M,et al. Overexpression of a dominant negative signal transducer and activator of transcription 3 variant in tumor cells leads to production of soluble factors that induce apoptosis and cell cycle arrest[J]. Cancer Res,2001,61(18):3276-3280

[7] Yu CL,Meyer DJ,Campbell GS,et al. Enhanced DNA-binding activity of a Stat3-related protein in cells transformed by the Src oncoprotein[J]. Science,1995,269(5220):81-83

[8] Schlessinger K,Levy DE. Malignant transformation but not normal cell growth depends on signal transducer and activator of transcription 3[J]. Cancer Res,2005,65(13):5828-5834

[9] Tomita M,Kawakami H,Uchihara JN,et al. Inhibition of constitutively active Jak-Stat pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemia virus type 1-infected T-cell lines and primary adult T-cell leukemia cells[J]. Retrovirology,2006,3:22

[10] Bromberg JF,Wrzeszczynska MH,Devgan G,et al. Stat3 as an oncogene[J]. Cell,1999,98:295-303

[11] Yu H,Jove R. The STATS of cancer--new molecular targets come of age[J]. Nat Rev Cancer,2004,4(2):97-105

[12] Yu J,Zhang L. Apoptosis in human cancer cells[J]. Curr Opin Oncol,2004,16(1):19-24

[13] Darnell JE. Validating Stat3 in cancer therapy[J]. Nat Med,2005,11(6):595-596

[14] Iwamaru A,Szymanski S,Iwado E,et al. A novel inhibitor of the STAT3 pathway induces apoptosis in malignant glioma cells both in vitro and in vivo[J]. Oncogene,2007,26(17):2435-2444

[15] Alas S,Bonavida B. Inhibition of constitutive STAT3 activity sensitizes resistant non-Hodgkin’s lymphoma and multiple myeloma to chemotherapeutic drug-mediated apoptosis[J]. Clin Cancer Res,2003,9(1):316-326

[16] Leslie K,Lang C,Devgan G,et al. CyclinD1 is transcriptionally regulated by and required for transformation by activated signal tracnsducer and activator of transcription 3[J]. Cancer Res,2006,66(5):2544-2552

[17] Jorissen RN,Walker F,Pouliot N,et al. Epidermal growth factor receptor:mechanisms of activation and signalling[J]. Exp Cell Res,2003,284(1):31-53

[18] Wei D,Le X,Zheng L,et al. Stat3 activation regulates the expression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angioge-nesis and metastasis[J]. Oncogene,2003,22(3):319-329

[19] Kortylewski M,Kujawski M,Wang T,et al. Inhibiting Stat3 signaling in the hematopoietic system elicits multicomponent antitumor immunity[J]. Nat Med,2005,11(12):1314-1321

[20] Fuke H,Shiraki K,Sugimoto K,et al. Jak inhibitor induces S phase cell-cycle arrest and augments TRAIL-induced apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells[J]. Biochem Biophys Res Commun,2007,23;363(3):738-744

[21] Sánchez A,Nagy P,Thorgeirsson SS. STAT-3 activity in chemically-induced hepatocellular carcinoma[J]. Euro J Cancer,2003,39(14):2093-2098

[22] 潘奇,王鲁,孙惠川,等. 不同转移潜能人肝癌细胞系转录因子活性差异分析[J]. 中华肝脏病杂志,2006,14(1):37-40

[23] Berasain C,Castillo J,Perugorria MJ,et al. Inflammation and liver cancer: new molecular links[J]. Ann N Y Acad Sci,2009,1155:206-221

[24] Koeberlein B,Hausen AZ,Bektas N,et al. Hepatitis B virus overexpresses suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3) thereby contributing to severity of inflammation in the liver[J]. Virus Res,2010,148(1/2):51-59

[25] Niwa Y,Kanda H,Shikauchi Y,et al. Methylation silencing of SOCS-3 promotes cell growth and migration by enhancing JAK/STAT and FAK signalings in human hepatocellular carcinoma[J]. Oncogene,2005,24(42):6406-6417

[26] Li J,Piao YF,Jiang Z,et al. Silencing of signal transducer and activator of transcription 3 expression by RNA interference suppresses growth of human hepatocellular carcinoma intumor-bearing nude mice[J]. World J Gastroenterol,2009,15(21): 2602-2608

[27] Garcia R,Bowman TL,Niu G,et al. Constitutive activation of Stat3 by the Src and JAK tyrosine kinases participates in growth regulation of human breast carcinoma cells[J]. Oncogene,2001,20(20):2499-2513

[28] Nam S,Buettner R,Turkson J,et al. Indirubin derivatives inhibit Stat3 signaling and induceapoptosis in human cancer cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA,2005,102(17):5998-6003

[29] Real PJ,Sierra A,De Juan A,et al. Resistance to chemotherapy via Stat3-dependent overexpression of Bcl-2 in metastatic breast cancer cells[J]. Oncogene,2002,21(50):7611-7618

[30] Song L,Turkson J,Karras JG,et al. Activation of Stat3 by receptor tyrosine kinasesand cytokines regulates survival in human non-small cell carcinoma cells[J]. Oncogene,2003,22(27):4150-4165

[31] Jung JE,Lee HG,Cho IH,et al. STAT3 is a potential modulator of HIF-1-mediated VEGF expression in human renal carcinoma cells[J]. FASEB J,2005,19(10):1296-1298

[32] Wei D,Le X,Zheng L,et al. Stat3 activation regulates the expression of vascular endothelial growth factor and human pancreatic cancer angiogenesis and metastasis[J]. Oncogene,2003,22(3):319-329

[33] Tam L,McGlynn LM,Traynor P,et al. Expression levels of the JAK/STAT pathway in the transition from hormone-sensitive to hormone-refractory prostate cancer[J]. Br J Cancer,2007,97(3):378-383

[34] Zhuang L,Lee CS,Scolyer RA,et al. Mcl-1,Bcl-XL and Stat3 expression are associated with progression of melanoma whereas Bcl-2,AP-2 and MITF levels decrease during progression of melanoma[J]. Mod Pathol,2007,20(4):416-426

[35] Grandis JR,Zeng Q,Drenning SD. Epidermal growth factor receptor-mediated stat3 signaling blocks apoptosis in head and neck cancer[J]. Laryngoscope,2000,110(5 Pt 1):868-874

[36] Han SW,Hwang PG,Chung DH,et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) downstream molecules as response predictive markers for gefitinib (Iressa,ZD1839) in chemotherapy-resistant non-small cell lung cancer[J]. Int J Cancer,2005,113(1):109-115

[37] Burtness B,Goldwasser MA,Flood W,et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study[J]. J Clin Oncol,2005,23(34):8646-8654

[38] Fuchs BC,Fujii T,Dorfman JD,et al. Epithelial-to-mesenchymal transition and integrin-linked kinase mediate sensitivity to epidermal growth factor receptor inhibition in human hepatoma cells[J]. Cancer Res,2008,68(7):2391-2399

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.27.044

R730.43

A

1008-8849(2015)27-3074-05

2014-08-25