英夫利西单抗治疗炎症性肠病失应答

刘爱玲，吕红，钱家鸣

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

英夫利西单抗治疗炎症性肠病失应答

刘爱玲，吕红，钱家鸣

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京100730

炎症性肠病;英夫利西单抗;失应答;谷浓度;英夫利西单抗抗体

炎症性肠病 (inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性非特异性肠道炎症疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩病 (Crohn's disease，CD)和未分类炎症性肠病 (inflammatory bowel disease unclassified，IBDU)，其病因和发病机制尚不完全清楚，目前研究认为主要由免疫反应介导，并与遗传因素、环境因素密切相关。英夫利西单抗 (infliximab，IFX)是一种杂交嵌合IgG1单克隆抗体，分子系列中75%是人源性，25%是鼠源性，其可特异地结合可溶性及膜结合性肿瘤坏死因子 α (tumor necrosis factorα，TNF-α)，从而抑制TNF-α引起的免疫及炎性反应。IFX可有效诱导并维持中重度活动性IBD缓解;但有部分IBD患者对IFX治疗反应差，即对IFX失应答。IFX失应答分为三类，原发性无应答 (primary non-response，PNR)、继发性失应答 (secondary lose of response，LOR)和停药后再次使用失应答 (secondary-primary non-response or failure of re-induction)。本文就此三类失应答的发生率、预测因素及处理措施等进行综述。

英夫利西单抗失应答发生率

原发性无应答

PNR指对IFX治疗起始即无应答，界定PNR的时间点各个临床试验不同，目前推荐界定PNR时间点为第8～12周，即在3程IFX治疗后［1］。有关IFX治疗IBD的试验显示，PNR发生率约为20%～40%［2］。

继发性失应答

LOR简称失应答，即指在IFX维持治疗期间疾病复发。确定LOR需要符合两点，即经过诱导治疗达到临床缓解的IBD再次出现症状、症状由IBD本身炎症活动所致。有关CD的随机对照试验显示，LOR发生率为25%～40%，定期IFX治疗LOR每人年发生率为13%［3］。IFX用于UC患者的治疗尚无统一的LOR发生率数据，Rostholder等［4］报道约54% 的UC维持缓解期患者因失应答需要药物剂量加倍，Yamada等［5］研究显示约70.8%UC患者需要剂量加倍。

停药后再次使用失应答

一些IBD患者因症状缓解、怀孕、失应答或发生输液反应而停用IFX，停药一段时间后，因病情复发再次使用IFX而出现失应答。以往认为，这些患者再次使用IFX，产生抗英夫利西单抗抗体 (anti-IFX Ab，ATI)、发生输液反应和失应答的风险较高。最近一项研究却发现，这些患者再次使用IFX具有较高的安全性和有效性。再次使用IFX第14周、1年、4年后失应答率分别为15.5%、30%、39%［6］。

对英夫利西单抗应答的预测因素

IFX失应答较为常见，加之IFX的不良反应，如增加机会性感染、发生输液反应等，以及较高的医疗费用，故对其疗效的预测因素进行研究极为重要。这些预测因素涉及临床及流行病学特点、实验室指标、内镜下表现及分子机制，包括免疫及基因组学等［7］。研究发现，有些因素可提示对IFX应答良好，如年轻、病程短、不吸烟、炎性病变、病变局限在结肠［8］。治疗早期C反应蛋白 (C reactive protein，CRP)较基线水平下降与IFX治疗后疾病长期维持缓解相关［9］。近年来研究认为，粪钙卫蛋白、IFX谷浓度及ATI等实验室指标对IFX应答有较高的预测价值。

粪钙卫蛋白

粪钙卫蛋白 (fecal calprotectin，FC)由两条重链MRP 14和一条轻链MRP 8非共价结合形成异二聚体，它是一种重要的炎症反应性蛋白，在粪便中极其稳定。FC与IBD患者的疾病活动度相关，也与内镜下及组织学表现相关。

研究表明，停用IFX后维持缓解的UC患者，每隔1月监测1次FC，如连续两次浓度＞300 mg/kg可提前3个月预测疾病复发，其敏感性为61.5%，特异性为100%［10］。对CD患者，FC预测疾病复发的价值低于UC，65例经IFX治疗的CD患者，第14周77%维持撤离激素临床缓解，1年后46%复发，复发者及维持缓解者第14周FC水平相似 (分别为200 μg/g及150 μg/g)［11］，提示第14周FC水平不能预测1年后疾病复发。

最近一项前瞻性研究纳入49例IBD患者，包括16例CD、33例UC，停用IFX后随访1年，其中31%复发，69%维持临床缓解。复发前3个月FC水平持续升高，内镜下复发前2、4、6个月FC水平显著升高，说明FC可以作为预测疾病复发的有效指标，FC水平持续正常预示临床及内镜下缓解［12］。

英夫利西单抗谷浓度

谷浓度指在下次用药之前药物浓度的最低点，也称最低有效药物浓度。目前认为IFX谷浓度维持在3 μg/ml以上能有效控制疾病。药代动力学研究发现，缩短用药间隔或增加药物剂量、联用免疫抑制剂可提高药物浓度。

Seow等［13］分析IFX谷浓度与临床应答之间的关系，发现IFX治疗UC患者平均13.9个月后，可测出谷浓度的患者比不能测出谷浓度的患者有较高的临床缓解率、内镜缓解率及较低的手术切除率。无论是否存在ATI，过低的IFX浓度都与失应答相关。

一项关于ACCENT I试验的回顾性分析显示，用IFX治疗CD患者第14周时IFX谷浓度≥3.5 μg/ml和CRP较用药前水平下降＞60%，可作为IFX持续临床应答的良好预测指标［14］。最近一项对于ACT 1和ACT 2试验的回顾性研究发现，IFX治疗UC患者第14周IFX谷浓度大于 5.1 μg/ml预示持续临床应答良好［15］。定期监测IFX浓度与联合疗法降低IFX失应答率的疗效相当，提示可以通过提高药物浓度，减少联合用药引起的不良事件。

抗英夫利西单抗抗体

ATI是针对IFX F(ab)2片段的抗体，其产生与IFX免疫原性相关，约8%～60%的IBD患者可检测到ATI。影响ATI产生的因素很多，规则用药、合并使用激素及免疫抑制剂可减少ATI产生;另外，ATI检测试剂也会影响检出率。若血清中存在IFX，那么普通双抗体夹心法就无法检出该血清中ATI，这可能与两者形成复合物有关。相比之下，放射免疫荧光法更具优势。ATI在首次使用IFX时即可产生，并可在停用IFX 1～4.5年持续存在。

ATI参与 IFX失应答。研究发现，不规则应用IFX患者中近60%出现ATI，后者可导致输液反应、血清病样迟发型输液反应及失应答［16］。ATI致失应答的机制可能是:ATI通过结合IFX，抑制IFX的生物活性;ATI与IFX形成免疫复合物，改变IFX的药代动力学，加速其在网状内皮系统的清除。但IFX失应答不能单独用免疫原性解释，长期规则使用IFX，ATI产生并不常见，而失应答却比较常见。在不能检测到IFX谷浓度的患者中近25%未发现ATI存在。ATI可能作为主要因素参与失应答发生，但具体作用机制还需进一步研究。

Nanda等［17］的 Meta分析纳入13个研究，分析IFX治疗IBD的临床应答、ATI及IFX浓度之间的关系，结果发现存在ATI者有较低的IFX谷浓度，较高的失应答率。IFX联合硫唑嘌呤 (azathioprine，AZA)可降低ATI产生，这可能因 AZA的免疫抑制作用所致。

最近一项研究分析了ATI产生的动态过程以及在此期间IFX谷浓度变化及临床进展情况间的相关性，结果发现ATI的存在可能为瞬时性，对药物代谢动力学影响很小，但ATI持续高水平则可引起失应答，第14周IFX谷浓度低值预示ATI可能持续存在。该研究建议，在停用IFX前需要连续检测ATI;如果ATI消失或临床症状缓解，可以继续使用IFX［18］。

英夫利西单抗反应性免疫球蛋白lgG抗体

最近一项单中心回顾性研究发现，先前存在的IFX反应性免疫球蛋白lgG抗体 (pre-existing IFX-reactive immunoglobulin antibodies)与临床应答相关，该抗体对IFX鼠源性Fab片段有交叉反应。该研究纳入29例CD和22例UC患者，在使用IFX前检测血清抗IFX Fab片段IgG抗体滴度，结果IFX治疗1年后维持临床缓解的患者较未达到临床缓解的患者该抗体滴度低 (91 mU/L比639 mU/L，P＜0.05);该抗体滴度临界值 (439 mU/L)可区分是否能长期维持临床缓解，其敏感性和特异性分别为100%和67%。对UC患者的研究也有相同倾向，但结果无统计学意义［7］。如能在IFX使用前检测该抗体，则有助于临床方案的选择，但这一结果缺乏大规模的前瞻性研究。

对英夫利西单抗失应答的处理

目前，对于IFX失应答的处理尚基于经验性。近年来提倡根据 IFX及 ATI浓度，即药物浓度监测(therapeutic concentration monitoring，TCM)进行生物制剂个体化治疗，有助于减少失应答及不良反应的发生［19］。对药物浓度低的患者，可以增加药物剂量;药物浓度较高但对IFX失应答患者，增加药物剂量可能无效，选择另外一种作用机制的药物可能是较好的方案［20］;对有较高ATI浓度患者，可加用一种免疫调节剂以减少免疫原性或使用其他生物制剂［21］。

前驱使用氢化可的松

前驱使用氢化可的松可抑制ATI产生，减少原发性无应答的发生。Farrell等［22］一项随机对照试验发现，前驱使用氢化可的松的患者第16周ATI浓度较安慰剂对照组下降，ATI检出率分别为26%和42%(P=0.06)。Mantzaris等［23］前瞻性研究CD患者前驱使用氢化可的松或IFX联合AZA对预防IFX失应答的作用，随访2年，结果未发现两组患者IFX失应答与临床缓解存在差异，两组维持缓解率分别为78%和74%。

联合用药

IFX与AZA联用减少失应答:临床试验发现，将未用过IFX和AZA的中重度CD患者分成3组，分别为IFX联合AZA组、单用IFX组和单用AZA组，结果第26周撤离激素的缓解率分别为56.8%、44.4%和30.0%(P＜0.05)，严重感染率相当;UC患者也有类似发现，IFX联合AZA组、单用IFX组和单用AZA组第16周撤离激素的缓解率分别为39.7%、22.1%和23.7%，黏膜愈合率为62.8%、54.6%和36.8%，联合用药比单用AZA的黏膜愈合率高，推测可能与AZA起效慢有关;三组不良事件的发生率无差别［24］。

虽然IFX与AZA联合用药对IBD治疗效果好，但联合用药后不良反应增加，如感染和淋巴瘤发生风险增大;但也有研究表明，虽然不良事件出现增加，但无统计学意义，推测这与不良事件发生率较低相关。Deepak等［25］研究并未发现联合用药较单药治疗感染及淋巴瘤发生率增加。

IFX与甲氨蝶呤联用对应答无影响:最近一项随机对照试验显示，在前期使用激素的活动期CD患者中，IFX联合甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX)与单用IFX疗效相同，第14周两组缓解率分别为76%和78%(P＞0.05)，第50周缓解率分别为56%和57%(P＞0.05)。虽然IFX联合MTX患者产生ATI的风险较小，IFX谷浓度较单用IFX高 (6.35 μg/ml比3.75 μg/ml，P＞0.05)，但临床缓解率差异无统计学意义［26］。

强化治疗

对于标准剂量IFX(5 mg/kg，每8周1次)失应答患者，可增加药物剂量 (从5 mg/kg增加至10 mg/kg)或缩短用药间隔 (从每8周1次增加至每4～7周1次)或同时采用两种方法，这两种强化治疗方法疗效相当。

Kopylov等［27］研究将IFX强化治疗CD患者分为两组，分别为6周组 (每6周10 mg/kg)和剂量加倍组 (每8周10 mg/kg或每4周5 mg/kg)，两组初始应答率为66%和67%(P＞0.05)，持续1年临床缓解率为40%和29%(P＞0.05)。首次剂量加倍仍有28例患者未达到临床缓解，再次剂量加倍39%的患者达到临床缓解。一项欧洲多中心回顾性研究显示，41例UC患者中15例剂量加倍后86.7%获得临床缓解，26例患者经缩短用药间隔后92.3%获得临床缓解 (P＞0.05);约一半患者在13.6个月时可减少IFX剂量至标准剂量;缩短用药间隔组更容易减少药物剂量，提示缩短用药间隔可减少医疗费用［28］。

最近一项研究显示，IFX治疗UC患者月强化治疗率高于CD患者，UC患者医疗花费较CD高［29］。也有学者提出对于UC患者，特别是重症UC，由于疾病的严重程度及从粪便中丢失的IFX多，应提高IFX治疗剂量。

Yamada等［5］研究发现，根据IFX和ATI浓度调整用药可以减少医疗费用。Steenholdt等［30］一项随机对照试验将69例对IFX失应答的患者随机分成两组，常规剂量加倍组 (5 mg/kg每4周)和根据IFX浓度及ATI浓度调整用药组，发现第12周两组临床应答率相近 (分别为47%和53%)，但前者医疗费用高，说明药物浓度监测更有利于IFX优化治疗。

其他抗肿瘤坏死因子制剂

对IFX失应答患者，特别是强化治疗后仍无临床应答者，可换用其他抗TNF-α制剂，如阿达木单抗(adalimumab，ADA)、赛妥珠单抗 (certolizumab)和戈利木单抗 (golimumab)等。

ADA是一个完全人源性抗TNF-α的IgG1抗体，其作用机制与IFX相似，其免疫原性较低，有很好的耐受性。ADA是目前除IFX以外循证医学证据较多的抗TNF-α生物制剂，已被证实对中重度活动性CD及UC均有效，并且对IFX失应答患者有效，可作为IFX失应答患者的替代治疗。

最近一项有关ADA的Meta分析纳入6个随机对照试验，分析ADA治疗CD的安全性及有效性，结果表明对于之前用过或未用过IFX患者，ADA治疗组短期及长期缓解率高于对照组;对于IFX失应答患者ADA治疗有效，但治疗效果不及初次使用ADA患者;对于活动性CD患者，瘘管闭合率高于对照组;且ADA并不增加严重不良反应事件的发生率［31］。

Kaplan等［32］比较增加IFX剂量和换用ADA治疗的成本效应，对于失应答患者，增加剂量比换用ADA医疗费用高，但质量调整生命年增加。最新研究发现，IFX失应答患者使用ADA，其早期对IFX应答良好，且ADA浓度高预示对ADA反应良好［33］。

赛妥珠单抗是用于治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体，是聚乙烯二醇化重组人源化抗体的Fab抗原结合片段。临床试验表明，对于IFX失应答或不能耐受IFX的CD患者，赛妥珠单抗治疗第6周62%的患者克罗恩病活动指数 (Crohn's disease activity index，CDAI)较基线水平下降100分，69.2%的患者CDAI下降70分，39.3%获得临床缓解［34］。

戈利木单抗是另一种人源化抗TNF-α单克隆抗体。最新试验表明，对于中重度UC患者，戈利木单抗可有效诱导并维持临床缓解、促进黏膜愈合、提高生活质量［35］。目前还无有关戈利木单抗对IFX失应答方面的研究。

其他生物制剂

抗白细胞黏附分子抗体:目前获得美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration，FDA)批准的治疗IBD的抗白细胞黏附分子抗体有那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗 (vedolizumab)。

那他珠单抗是人源化抗整合素IgG4单抗，其特异性抑制α4β7和α4β1上的α4亚基，阻止白细胞黏附至血管内皮细胞，可用于治疗中重度活动期CD，但用药期间需警惕进行性多灶性白质脑病的发生。维多珠单抗是一种全人源化单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞黏附分子MAdCAM-1的结合，目前临床试验表明其对抗TNF-α单抗治疗失败的CD和UC均有效。其他一些针对细胞黏附分子的抗体正在研究中，如 AMG-181(抗α4β7抗体)、etrolizumab(抗β7抗体)、PF-00547659(抗Madcam1抗体)、AJM300(抗α4抗体)等，治疗效果有待确证［36］。

白细胞介素受体抗体:ustekinumab是抗IL-12/23亚单位p40的单克隆IgG1抗体，研究发现ustekinumab能够诱导和维持CD的临床应答，并对TNF-α单抗失应答CD患者有效［37］。

再次使用英夫利西单抗

对于 IFX失应答患者再次使用 IFX仍然有效。Baert等［6］一项回顾性研究分析了再次使用IFX的安全性及有效性。28例患者中23例曾产生失应答，5例曾产生输液反应，停用IFX至少6个月后再次使用IFX，62%获得短期临床应答，45%获得1年持续临床应答，30.4%的患者发生输液反应。相比之下，因症状缓解或怀孕而停药的患者 (共100例)再次使用IFX应答率较高，发生输液反应率较低。该研究发现几个有趣的现象:应答率与停药时间无关;前驱使用激素并不影响临床应答，这与 Farrell等［22］研究结果相反;另外，治疗早期IFX浓度＞2 μg/ml和不能检测出ATI预示应答良好;在IFX浓度低时合并使用免疫抑制剂较单药治疗效果好，但IFX浓度高时联合用药无优势;停药至少6个月后再次使用IFX前检测ATI，结果均为阴性，说明不能通过检测治疗前的ATI预测治疗反应。治疗早期检测IFX浓度和ATI可有效预测长期治疗的有效性及安全性。尽管有关再次使用IFX的研究结果尚需更多的试验证实，但对于其他药物治疗无效的患者，尚可尝试再次使用IFX。

其他治疗

对于病变局限在某一段肠管或肛周的IBD患者，手术也是一种治疗方案［38］。近年来，体外光分离置换疗法 (extracorporeal photopheresis，ECP)和自体干细胞移植也被用于IBD的治疗［39-40］，其疗效值得期待。

综上所述，IFX可有效地诱导和维持临床缓解，但IFX失应答也较常见。对IFX失应答患者，强化治疗或换用其他生物制剂是有效的处理措施。近年来强调药物浓度检测，即通过检测IFX浓度和ATI指导个体化治疗。目前认为IFX谷浓度大于3 μg/ml可有效控制疾病;IFX联合AZA可提高对IFX的应答率，但在用药前要充分考虑可能的并发症;ADA对于IFX失应答UC和CD患者均有效;一些新型生物制剂，如戈利木单抗、维多珠单抗等也显示出良好的治疗效果;对于病变局限在某一肠段的患者，手术也是一种治疗方法。IFX失应答的发生机制尚需要进一步探讨研究，以期获得IFX失应答预测因素，最终达到IFX优化治疗。

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A

1674-9081(2015)02-0140-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.013

2014-12-01)

吕红电话:010-69156114，E-mail:honglu2006@hotmail．com