肾盂癌的诊疗现状与进展

倪志福 王健

肾盂癌约占尿路上皮肿瘤的4%～6%，病理类型以尿路上皮细胞癌最为常见，约占90%；鳞状细胞癌小于10%，且多与长期结石、感染等刺激因素有关；腺癌罕见［1-2］。国内由于受含有马兜铃酸中草药的影响，流行病学特征同西方人群有差异，发病年龄在70岁以上者占78%，女性比例略高于男性［3］。肾盂癌常呈多中心性生长，具有高度复发和进展风险，处于早期的肾盂癌可以治愈，但治疗对于高危患者帮助甚微。

随着对肾盂癌研究的不断深入，以及影像学技术、腔镜技术的不断进展，越来越多的偶发、中低分期、器官局限性肿瘤不断被发现，肾盂癌的诊断和治疗也发生了新的变化，患者的生存率和疾病的自然进程也得到了较大的改善。

一、肾盂癌的诊断与鉴别诊断

肾盂癌临床表现缺乏特异性，少数患者为偶然发现［4］。血尿为患者最常见的症状，可发生于70%～80%的患者，可为全程无痛性肉眼血尿，也可表现为镜下血尿［5］。约1／3的患者有腰部钝痛，偶因血块堵塞输尿管引起肾绞痛，晚期出现厌食、消瘦、发热、盗汗、四肢乏力、咳嗽及骨痛等转移症状［6］。

1.尿液脱落细胞学检查：能发现癌细胞，对肾盂癌早期定性诊断具有重要意义。该检查特异性高，但敏感性低，分化良好的肿瘤细胞学检查常阴性，且不能明确病变部位，不过可以作为初筛和随访的手段。采用输尿管插管及冲洗原位收集尿液进行尿脱落细胞检查可提高其阳性率［7］。荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）作为检测DNA序列及其变化的技术，对肾盂癌患者尿液中脱落细胞进行染色体遗传学改变的检测，其敏感性高于细胞形态学分析，且特异性与细胞形态学相当［8］。Chen等［8］报道FISH检测选择性上尿路冲洗液诊断肾盂癌敏感性明显高于膀胱冲洗液。邱晓拂等［9］应用FISH和尿液脱落细胞学检测上尿路上皮细胞癌患者（n＝26）和20例健康对照者（n＝20）的尿液标本，发现两者的总敏感度分别为90.9%和59.1%（P＜0.05），特异性分别为100%和95.8%（P＞0.05）。以上表明，FISH尿液分析对于上尿路上皮细胞癌的诊断特异性和敏感性均具有显著的优势。

2.B超检查：是初筛、诊断和随访泌尿系统疾病的最常用的检查方法。B超对液体的显示极佳，表现为液性暗区。超声诊断上尿路上皮肿瘤的价值有限，但能区分尿路上皮肿瘤和阴性结石。对于超声提示肾积水的患者，若怀疑肾盂癌，须进一步行尿路造影检查。

3.尿路造影：是诊断肾盂癌的基本方法，静脉尿路造影（IVU）或者逆行肾盂造影（RP）可发现肾盂内充盈缺损，形态不规则，与集合系统相连。IVU有时因肾盂癌引起的梗阻使肾盂、肾盏集合系统显影欠佳或不显影，这是肿瘤有浸润的表现。此时，可行RP进一步了解肾盂充盈缺损病变。但充盈缺损需要与肠气、凝血块和阴性结石等相鉴别。RP属有创检查，若插管失败或者患者不能配合则无法完成检查。

4.CT：CT对肾盂癌的诊断及分期具有重要意义。CT检查能够直接显示肿物的位置、形态及大小，常表现为肾盂壁的增厚或软组织块影，特别是当肾盂癌侵犯周围组织形成较大的肿块或转移至周围脏器时诊断帮助较大。近年来，随着多层螺旋CT技术的发展，采用薄层扫描，避免了小病灶的遗漏［10］。通过病变形态、密度及强化特点等综合分析，能有效鉴别可引起血尿的其他疾病，包括肾癌、膀胱癌、泌尿系结石等。CT对肾盂癌的监测也具有重要意义。Xu等［11］应用多层螺旋CT对326例有尿路上皮肿瘤病史的患者进行随访，发现肾盂壁增厚改变者8例，后经输尿管镜检证实7例为尿路上皮肿瘤，其具有较高的阳性预测值（PPR＝87.5%）。CT尿路造影（CTU）越来越多应用于临床诊断，并逐步取代传统IVU检查。

5.MRI：主要用于儿童、孕妇、碘过敏等患者。MRI水成像可取得泌尿系全貌影像，且无辐射、无创伤，不受肾功能影响，可弥补IVU检查及逆行造影的肾显影不足。另外，MRI对软组织分辨力高，有助于发现肿瘤是否侵入周围软组织器官以及淋巴结，对肿瘤的分期具有重要意义。

6.膀胱镜检查：上尿路上皮癌常为顺尿流方向多器官肿瘤。肾盂癌发生膀胱癌的几率较高，如发现肾盂癌，则须常规进行膀胱镜检查，以判断是否合并膀胱肿瘤。

7.输尿管镜检查：输尿管镜能直接观察输尿管腔内情况，并可取活检，可发现影像学不能检出的早期肿瘤。既往硬性输尿管镜不易达到下组肾盏，易发生漏诊，且可能穿透输尿管，损伤尿路上皮黏膜，造成肿瘤种植。随着腔道泌尿外科技术的发展，输尿管软镜在肾盂癌的诊断中占有极重要的地位。输尿管软镜镜体纤细、柔软，容易通过输尿管扭曲及狭窄处，对输尿管、肾盂黏膜损伤轻，可以观察和处理硬镜多不能达到的肾盂肾盏病变，检查肾盂癌的成功率达到95%［12］。输尿 管软 镜 结 合 窄 谱 光 成 像 （narrow band imaging，NBI）技术能够大大提高肾盂癌扁平病变的诊断。Traxer等［13］报道了NBI联合数字输尿管软镜检测肾盂癌的初期结果，认为联合NBI较普通白光增加肿瘤检出率22.7%。应用5-氨基乙酸丙酸（5-ALA）荧光的光动力学诊断（PDD）能够发现普通白光下不能发现的肿瘤。Somani等［14］报道了PDD联合输尿管软镜检查肾盂癌的初步结果，患者口服5-ALA后，输尿管软镜下所有发出红光的组织活检后均为尿路上皮细胞癌，包括白光下未能发现的区域。因此，输尿管镜检查显著增加了早期肿瘤的检出率，避免了对于可疑病变的漏诊。

二、治疗与随访

肾盂癌应积极治疗，手术方式的选择应根据肿瘤的分期、分级、患者的身体状况、对侧肾功能及肿瘤大小等确定。

1.根治性肾输尿管切除术：患侧肾输尿管加膀胱袖套状切除一直为治疗肾盂癌手术的金标准［15］。经典的手术方式是开放肾、输尿管包括膀胱壁内段全切除术。近年来，越来越多报道腹腔镜下根治性肾输尿管切除术具有创伤小、出血少、术后恢复快等优点，且肿瘤治疗效果相当。Simone等［16］比较了开放和腹腔镜手术治疗非转移性肾盂癌前瞻性随机对照试验，同开放手术相比，腹腔镜手术出血量及平均住院日均明显减少，出血量分别为430和104ml（P＜0.001），平均住院日分别为3.7和2.3d（P＜0.001），中位随访时间44个月，5年总体生存率分别为89.9%和79.8%，5年无转移生存率分别为77.4%和72.5%，根治性肾输尿管切除术具有优势，但是差异尚无统计学意义，膀胱无复发率两者相似。

输尿管残端的处理方式包括各种开放、腹腔镜下或者内腔镜方法进行输尿管及膀胱袖套状切除。目前国外报道各种不同的技术处理输尿管残端膀胱复发率为13.9%～53.4%，尚没有研究表明其中一种技术较其他手术方式有明显的优势［17］。Ko等［18］报道了开放膀胱袖套状切除同经尿道输尿管口切除，发现膀胱复发率是相似的，分别为22.2%（6／27）和26.3%（5／19）。Romero等［19］比较了腹腔镜下膀胱外膀胱袖套状切除和开放膀胱外膀胱袖套状切除术，发现总体复发率分别为66.7%和33.3%（P＝0.09），局部复发率分别为16.7%和0（P＝0.239），膀胱的局部复发率分别为50%和33.3%（P＝0.233），远处转移分别为25%和8.3%（P＝0.248）。Walton等［20］报道了内腔镜下输尿管切除和膀胱袖套状切除同开放手术的比较，膀胱癌复发率分别为55.4%和47.9%，差异无统计学意义，无复发生存率和疾病特异性生存率均相似。Seisen等［21］对纳入的研究进行分析，虽然纳入的研究具有明显的异质性（I2＝84%，P＜0.001），但是对所获得的数据进行Meta分析表明，经膀胱和膀胱外切除输尿管残端对膀胱内的复发（IVR）具有统计学差异，内镜下膀胱袖套状切除危险比（HR）为1.14，95%置信区间（CI）为0.55～2.37（P＝0.72），与IVR无明显统计学相关；而经膀胱外切除的HR为1.22，95%CI为1.03～1.45（P＝0.02），是IVR明显的危险因素。同时认为对于腹腔镜下盲目的钳夹输尿管残端膀胱也是IVR的一个重要危险因素。国内张高峰等［22］报道后腹腔镜联合膀胱电切镜治疗上尿路上皮癌32例，其中输尿管癌20例，肾盂癌12例，31例手术结果均顺利，手术时间2.0～6.5 h，平均3.5h。出血量25～1 500ml，平均163ml。术后随访2～36个月，29例患者无瘤生存；1例患者术后2个月发生膀胱、盆腔转移；1例患者术后2年发生膀胱肿瘤后行膀胱电切术；1例术后3个月死于心脏病。因而，目前的证据表明经膀胱外切除的肿瘤复发风险可能高于经膀胱内切除。另外，应避免腹腔镜下盲目钳夹输尿管残端膀胱。

机器人腹腔镜作为一种新的治疗手段，也逐渐应用于肾盂癌的根治性切除。同开放手术相比，机器人腹腔镜能减少手术出血量，缩短住院时间，但手术时间延长。Eandi等［23］报道机器人腹腔镜手术的平均手术时间为326min，手术出血量为200ml，平均住院时间4.7d。中位随访时间15个月，有4例患者复发，2例死于转移性疾病。Nanigian等［24］报道机器人腹腔镜手术的平均手术时间为264min，平均住院时间3d。目前尚缺乏有关机器人腹腔镜术后患者的肿瘤治疗效果的数据。

单孔腹腔镜是治疗肾盂癌的一种新的方法，平均手术时间为150～230min，平均出血量为75～206ml，平均住院时间4.2～5.2d。由于随访时间较短，肿瘤治疗效果尚无确切结论，尽管单孔腹腔镜手术仍处于初期阶段，但是同开放或者常规腹腔镜手术相比，单孔腹腔镜还是显示出了比较满意的手术时间、手术出血量和平均住院时间［25-26］。

2.保守手术：适用于孤立肾、双侧病变或肾功能衰退者。但肾盂癌往往难以施行开放性保守手术，随着内腔镜技术的发展，目前这种手术方式已经逐渐消失。

3.内腔镜治疗：随着输尿管软镜技术的日益发展与成熟，小管径腔内泌尿设备、光导纤维、广角视野技术及激光的应用，镜子可顺利到达全长输尿管及肾盂各处，视野较前明显改善，并能精确切除肿瘤。对于低分期、低分级单发的小肿瘤，可考虑保留肾脏手术。但保肾手术使复发的风险增加，术前应同患者及家属充分沟通，术后密切随访。Cornu等［27］报道了单用输尿管软镜治疗肾盂癌19例的随访结果，中位随访时间30（12～66）个月，中位无复发生存时间为10个月，95%CI为5～22个月。Hubosky等［28］应用输尿管镜联合钬激光或钕激光治疗伴有遗传性非息肉性结直肠癌综合征的肾盂癌患者，肾盂癌的平均直径2.5cm，保肾率为93%（14／15），仅1例行肾输尿管根治性切除，平均随访59个月，术后10个月膀胱复发率为54%。此类患者多较年轻而且多为双侧发病，输尿管镜激光切除术能有效治疗肿瘤的同时也能很好的保留肾功能。

经皮肾镜可以治疗低级别、非肌层浸润性肾盂癌，适用于低分期且位于肾下盏患者而输尿管镜无法达到的肿瘤，有通道及尿液外渗肿瘤种植风险，这种方法随着输尿管软镜技术的发展而被淘汰。Cutress等［29］报道了一项应用输尿管镜和经皮肾镜手术治疗上尿路上皮癌单中心20年回顾性研究（n＝73），其中经皮肾镜手术占14%，上尿路复发率为68%，19%的患者需行进一步肾输尿管根治性切除术，总体生存率及疾病特异性生存率5年结果分别为69.7%和88.9%，10年结果分别为40.3%和77.4%，平均及中位总体生存时间分别为119和107个月，认为腔镜治疗术后局部复发常见，需要常规输尿管镜随访，对于低分级、低分期的小肿瘤患者，效果满意。另外，Cutress等［30］比较了内腔镜和腹腔镜手术的20年回顾性结果，指出内腔镜手术能很好的保留患者的肾功能82.5%，但要以牺牲局部复发率为代价，内腔镜保肾手术和腹腔镜肾输尿管根治术5年总体无复发生存率分别为49.3%和100%，对于G1级肿瘤，分别为100%和100%，对于G2级肿瘤，疾病特异性生存率分别为91.7%和62.5%（P＝0.037），对于 G3级肿瘤，无进展生存率分别为88.9%和55.6%（P＝0.033）。因此，内腔镜下保守手术应当严格选择手术适应证患者，并且严格随访，但对于低分级、低分期的早期小肿瘤仍能取得满意的疗效，且能保留肾功能。

4.化疗与免疫治疗：腔内化疗能有效降低肿瘤的复发率，适用于肾功能不全、双侧多发性浅表肿瘤、原位癌和局部切除术后的辅助治疗。给药途径包括经皮置管或置入双J管逆行灌注等，可选用的药物有BCG、丝裂霉素。主要的并发症包括败血症以及BCG感染引起的全身症状。Giannarini等［31］报道了顺行灌注BCG治愈性治疗Tis原位癌（n＝42）和术后辅助性治疗T1／Ta期肿瘤（n＝22）的随访结果，肿瘤总复发率分别为47%（30／64），而治愈性治疗Tis的复发率为40%，辅助性治疗 T1／Ta的复发率为59%（13／22），疾病进展的总发生率为17%（11／64），Tis进展发生率为5%（2／42），T1／Ta进展发生率为41%（9／22），需要最终行肾输尿管根治性切除术的总率为11%（7／64），Tis为 5%（2／42），T1／Ta为23%（5／22），顺行BCG灌注治愈性治疗Tis较术后辅助性治疗T1／Ta肿瘤具有较好无复发生存率（P＝0.42）、显著的无进展生存率（P＜0.01）和无需性根治性肾输尿管切除率（P＝0.05），不良反应多数较轻微，但有1例发生致命性大肠杆菌败血症。

膀胱灌注化疗对预防术后发生膀胱癌有重要帮助。O′Brien等［32］报道了一项应用单一的丝裂霉素膀胱内灌注化疗预防肾输尿管根治术后发生膀胱癌的多中心、前瞻性、随机对照研究（n＝144），1年内的膀胱癌发生率减小11%。

对于已有转移的晚期肾盂癌患者（T4，N＋，M＋），手术疗效差，全身化疗是最重要的治疗手段。化疗方案主要为MVAC方案（甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星、顺铂）与GC方案（吉西他滨、顺铂）。目前尚缺乏前瞻性随机对照研究，其有效性具有争议。Vassilakopoulou等［33］报道高危晚期上尿路上皮癌手术后辅助性化疗（n＝140）不能改善患者的癌特异性生存率，患者平均年龄67岁，中位随访时间22.5个月，5年总体生存率为43%，5年无复发生存率为54%，无转移生存率为53%，辅助性化疗与总体生存率和疾病特异性生存率之间无相关性（P＞0.05）。

由于大部分行肾切除的患者存在一定程度肾功能损害，给辅助化疗带来了一定难度，目前有主张在术前进行有条件的新的辅助化疗。Potern等［34］报道了高危患者施行术前新辅助化疗的回顾性研究（n＝112），认为以铂为基础的新辅助化疗改善了上尿路上皮癌患者的生存率。接受新辅助化疗的患者总体生存率和疾病特异性生存率5年结果分别为90.1%和80.2%，而无新辅助化疗的结果均为57.6%（P＝0.020 4和P＝0.001 5）。多因素方差分析表明新辅助化疗降低了疾病相关死亡率，总体生存率的HR值为0.42（P＝0.035），疾病特异性生存率的HR值为0.19（P＝0.006）。

5.放射治疗：局部放疗可降低局部肿瘤复发率，联合全身化疗可能会延长患者的无疾病和总体生存率。Czito等［35］报道了13例肾盂癌患者行肾盂输尿管切除术后行单独放疗和放疗联合全身化疗的随访结果，多数患者为肿瘤晚期（T3／T4，N＋），中位放疗剂量为46.9Gy，中位随访时间2.6年，患者的中位生存期为2.4年。单独放疗和放疗联合化疗的5年总体生存率分别为27%和67%（P＝0.01），疾病特异性生存率分别为41%和76%（P＝0.06）。因此肾输尿管切除术后行放疗联合化疗可改善晚期肾盂癌患者的生存结果。

6.随访：由于上尿路上皮癌具有中心性发生的倾向，有报道术后患者的膀胱复发率为22%～47%［36］，保肾手术后同侧上尿路的局部复发率比较高［37-38］，手术治疗后严格的随访非常关键。应定期随访其余尿路上皮发生肿瘤的可能性，术后评估包括膀胱、同侧（采取保肾手术者）或对侧泌尿道以及泌尿系统外可能发生转移的器官。随访内容有查体、尿常规、尿脱落细胞学检查、IVU、RP、腹部B超、膀胱镜检查、输尿管镜检查、CT扫描等。2013版EAU指南［39］关于肾盂癌术后随访的建议如下：根治性切除术后患者，随访时间至少5年以上，对于非浸润性肿瘤，术后3个月复查膀胱镜和尿液脱落细胞学，以后每年1次，CT应每年1次。对于浸润性肿瘤，术后3个月复查膀胱镜和尿液脱落细胞学，以后每年1次，CTU每6个月1次，至2年，以后每年1次；对于保守手术后，随访时间至少5年以上，术后3个月和6个月随访尿液脱落细胞学和CT，以后每年1次，术后3个月、6个月随访膀胱镜、输尿管镜和原位尿液脱落细胞学，以后每6个月1次至2年，然后每年1次。我们认为，肾盂癌术后随访时间间隔取决于肿瘤的分期、分级以及手术方式，一般情况下，术后1年内每3个月须进行1次随访，术后2～3年内每半年进行1次，之后每年1次，并适当进行胸片、腹部B超及骨扫描等检查以排除远处转移可能。

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