婴儿白血病的诊疗进展

卿雪芹,贾国存

(1. 上海交通大学附属第一人民医院，上海 200080；2. 河南省郑州市儿童医院，河南 郑州 450053)

婴儿白血病的诊疗进展

卿雪芹1,贾国存2

(1. 上海交通大学附属第一人民医院，上海 200080；2. 河南省郑州市儿童医院，河南 郑州 450053)

婴儿白血病；临床特点；诊断与治疗

婴儿白血病(infant leukumia,IL)非常罕见，由于其常伴有严重的临床表现，对现有治疗手段的耐受性低，以及其越来越多的新治疗靶点出现，引起了越来越多研究者的兴趣。由于IL患儿常表现出的严重临床表现，使得其初期治疗面临挑战性。IL尽管给予最大限度的加强治疗，包括化疗或者化疗加造血干细胞移植HSCT，但是仍然存在治疗后复发等方面问题。随着分子生物学技术的发展和治疗方法的改进，分子靶向治疗时代已经来临，使得IL的治疗有了较大的希望。现对其诊疗进展作一综述。

1 IL的临床特点

IL的定义在以往的文献中存在争议，部分学者认为是诊断时年龄或婴儿发病在1岁半～2岁以内的白血病都属于IL[1]。但现在定义已经趋于统一，IL普遍是指年龄小于1岁的儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓细胞性白血病(acute myerloid leukemia，AML)[2]。与较大年龄儿童相比，IL具有起病急、病程短、进展快、肿瘤负荷高、髓外浸润明显、病死率高等特点，并且婴儿患急性白血病更多出现严重临床表现，包括高白细胞计数、肝脾肿大、中枢神经系统受累以及皮肤白血病(皮肤浸润)等[3]。

IL的发病率较低，目前国内关于IL的流行病学的报道较少。根据吴钥等报道，小于1岁的IL占住院儿童ALL的5.4%[1]。而在美国相关报道中，IL的发病率约为41/百万，相当于每年新发病例160例[4]。在IL中，ALL与AML的比例各家报道也不一致，其中婴儿急性淋巴细胞白血病(infant acute lymphoblastic leukemia,IALL)在IL中约占43.3%～66.7%，IALL仅占儿童急淋白血病的2.5%～5%，而婴儿急性髓系白血病(infant acute myeloid leukemia，IAML)则占儿童急非淋白血病的6%～14%[1]。

大部分IL具有MLL基因在11q23的染色体易位，MLL-R的发生率在儿童ALL中约为5%，而在婴儿ALL中则达到了70%～80%[5-6]。在儿童AML中，MLL-R的发生率为15%～20%，而在婴儿中约为50%[7]。

MLL-R是由MLL基因N端与伙伴基因C端融合的结果，目前已经有79个不同的MLL伙伴基因被发现，在婴儿ALL中，有4种伙伴基因占了总数的93%：AF4 (49%)，ENL(22%)，AF9(17%)，AF10(5%)；在婴儿AML中，有3种较为常见的基因占据了总数的66%：AF9(22%)，AF10(27%)，ELL(17%)。各种不同的证据(如新生儿回顾性研究和双生子同病研究)表明MLL基因重排是在子宫内的造血前体细胞发生[8-9]，并且发展成为白血病的过程非常迅速。在婴儿原发急性白血病以及运用DNA拓扑异构酶2抑制剂后的治疗相关性骨髓增生异常综合征中，MLL-R白血病都非常高发。说明在病例对照研究及实验研究等方面的支持下，母体在妊娠期间接触到DNA拓扑异构酶2抑制剂可能会增加MLL-R白血病的发生率。同卵双胞胎的研究提高了我们对于IL流行病学和自然历史的认识[9]。在同卵的双胞胎婴儿中，他们的确诊年龄基本相近。独特、完全相同、分子克隆的MLL基因重组率先用于检测ALL，然后是AML[10]。独特、完全相同、分子克隆的MLL基因无原始差别，表明易位发生在子宫内，白血病亦是通过胎盘从双胞胎中的一个传给另一个。双胞胎的MLL基因重组发生于子宫，这证实了关于孕妇暴露于包括DNA拓扑异构酶II抑制剂的环境毒素的研究。

2 IL的药物治疗

随着危险分层、治疗以及支持性护理等方面的进步，小儿ALL和AML的治疗效果得到了提高。治愈率已经分别达到了85%和60%[11]。然而，ALL患儿尤其是6个月以下被确认有MLL基因重排的患儿的效果最差，治愈率小于50%[6]。MLL基因重排使ALL及AML预后较差，并且MLL基因重排在婴儿ALL及AML中非常常见，分别为70%～80%和50%～60%[12-13]。相比较AML，IL中MLL-R的出现对预后的影响，在ALL中更为明显。在婴儿ALL中，MLL-R与较差的预后相关。在儿童肿瘤小组的调查CCG-1953中，MLL-R婴儿的5年无病生存率(event free survival，EFS)为34%，而种系MLL野生型(MLL-G)的为60%[5]。在Interfant-99研究中[6]，MLL-R和ML-G的4年EFS分别为37%和74%。相反地，在AML中，MLL-R并非一个危险因子。在AML-BFM-98和AML-BFM -2004的联合分析中，MLL-R和MLL-G的婴儿5年EFS分别为43%和52%。

在MLL-R的ALL婴儿中，另外几种独立预后因素被发现。其中最重要的是诊断时的年龄和白细胞计数，年龄较小以及白细胞计数较高的案例预后较差[14]。另外发现CD10阳性者预后佳。CD10阳性的婴儿ALL患儿，4～6年EFS可达45%～73%，而阴性者仅为21%～40%。美国儿童肿瘤协作组(COG)研究报告中认为，CD10表达情况是婴儿ALL最强的预后因子[5]。而Interfant-99研究中，泼尼松治疗反应好者4年EFS可达56.4%，而泼尼松治疗反应差者仅29.8%。因此较差的药物反应也作为一个单独的负面预后因子[6]。急性白血病婴儿治疗的面临的问题是患儿双亲的并发症和毒性反应的易感性。同时在生命的第1年，由于婴儿生理的不同，如身体组成成分、血清蛋白与药物的结合、细胞色素p450、肾功能、免疫能力等，需设计不同的化疗方案，但是诸如此类数据非常有限，因此，IL的治疗由于毒性反应遇到了许多阻碍。

婴儿AML与较年长儿有类似的预后和药物反应，婴儿与较年长的儿童运用相同的临床试验方案，包括加强多剂量化疗来诱导缓解期，并运用额外化疗方案(对于预后较好病例)或同种异体HSCT(对于预后较差病例)进行巩固治疗。婴儿AML一般不太可能具有细胞遗传学和分子学方面的引起不利或有利风险的异常，因此，婴儿常被归为中等细胞遗传学/分子学风险组，关于有利或不利预后组群的危险分层主要是通过诱导治疗后的微小残留病灶决定[6]。而婴儿ALL的治疗往往与儿童ALL有所差异。大部分当代儿童ALL治疗方案用于婴儿ALL时疗效并不令人满意。Interfant-99方案是目前规模最大的关于婴儿ALL的多中心随机对照研究。此方案共招募了482名患儿，方案特点是在以往ALL方案中“杂合”(hybrid)了AML的治疗方案，即在巩固治疗阶段使用大剂量甲氨蝶呤(HD MTX 5 g/m2，持续24 h) 的同时，使用了大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C3 g/m2，每12 h 1次，连用4 d)，获得了不错的治疗效果，而且并未增加治疗相关并发症。在婴儿ALL方案中加入HD-Ara-C的理论基础是在肿瘤细胞体外药敏研究中发现，婴儿ALL细胞对Ara-C敏感性高。但是，如果将HD-MTX联合HD-Ara-C放在晚期强化阶段，却不能提高长期生存率，而仅增加患儿感染和黏膜炎的发生率。原因是婴儿ALL的复发多发生在诊断后1～2年内，即在晚期强化前已经复发。

3 IL的干细胞移植(HSCT)治疗

HSCT 是否可以提高婴儿ALL的治愈率，目前还没有定论。甚至在一些早年的研究报道中认为：HSCT可能降低患儿的存活率[15]。近期Interfant-99方案的第二个总结报告中给出了不同的提示，研究者比较了MLL基因重排阳性患儿在CR1期，仅接受化疗及仅接受移植2组患儿的疗效。MLL基因重排阳性的277个患儿中，接受HSCT患儿的无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)均优于化疗组患儿(60.1% vs 46.8%，P=0.03;65.6% vs 48.6%，P=0.02)。进一步分析显示，并不是所有MLL 基因重排阳性的婴儿ALL患儿都受益于移植，仅其中诊断时年龄<6个月，且泼尼松治疗反应差者或初诊时白细胞≥300×109L-1的高危组患儿，HSCT的疗效较化疗好(DFS 59.0% vs 22.2%，P=0.01;OS 66% vs 19.3%,P=0.001)。这种优越性在诊断1年以后表现得更为显著。具有这种临床特点的高危组患儿约占MLL基因重排阳性婴儿ALL的30%[16]。但是美国CCG1953和POG9407的平行研究中，移植组患儿和化疗组患儿的EFS相近(48.8% vs 48.7%，P=0.60)。虽然没有得到HSCT优于化疗的结论，但是儿童肿瘤学小组(Children’s Oncology Group，COG)研究者讨论时认为：由于婴儿ALL的发病率不高，患儿异质性大，以往研究样本量均较小且大都在上个世纪，所以不能简单地认为HSCT不能提高婴儿ALL 的疗效。相反，像Interfant-99 方案那样，细分患儿，重新评估、比较移植和化疗在婴儿ALL治疗中的价值是很有必要，而且很有可能会得出有意义的结果[17]。

4 最新的生物学研究和新型治疗

基于基因表达研究的靶向治疗，也是IL治疗发展的方向之一。近年，随着基因表达研究的深入，发现了一些MLL-R阳性的ALL特有的生物学靶点。MLL-R阳性的IALL与特殊的基因表达谱有关，其中一个就是FLT3的过表达。FLT3信号在这些案例中被活化突变或更多地被共同表达的FLT3配体通过自分泌激活。此外，FLT3酪氨酸激酶抑制导致依赖序列中这些样本和化疗协同作用的选择性杀伤作用。FLT3的过表达在MLL-R阳性的IALL中与较差的预后有关。COG的AALL0631是第一个在MLL-R阳性的IALL中应用新颖的分子靶向治疗作为前线治疗的实验。对MLL 重排细胞株体外研究已证实，先使用化疗药物，再使用FLT3 抑制剂可以对白血病细胞产生协同细胞毒作用; 但如果先使用FLT3 抑制剂，后用化疗药物则两者会发生拮抗作用[18]。

另外一个靶向治疗潜在位点是抑癌基因FHIT。研究发现，MLL-R阳性的ALL 细胞中FHIT表达下降。FHIT 表达下降的主要原因是甲基化。去甲基化药物Decitabine 可以恢复FHIT 活性而诱导肿瘤细胞凋亡。Decitabine用于复发和难治性白血病患者的临床研究也正在进行中。相信随着对婴儿ALL 生物学特征的了解深入，会有更多的靶向治疗位点被发现、应用于临床，并最终使患者受益。在Interfant-99研究中，高水平的启动子高甲基化与较差的生存率有关[19]。去甲基化药物Decitabine和Zebularine优先杀伤MLL-R淋巴细胞白血病细胞，这与一些沉默基因上调有关。具有肿瘤抑制作用的特定微小RNA的甲基化和转录沉默也出现在MLL-R婴儿ALL案例中[20-21]。

IL是儿童血液学和肿瘤学中最困难的临床难点之一。最大限度加强的标准治疗和有毒性的化疗方案以及HSCT仅在少部分病例中有效。尽管大部分治疗失败主要是由于复发，治疗相关性死亡以及影响生命的远期反应，但这也是值得探讨的问题。IL的独特的生物学特点正在推进新的治疗方法的产生，并且开展更多的临床试验，在降低复发率和治疗相关毒性方面有很大的潜能。

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贾国存,E-mail:jgcbo@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.044

R733.7

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1008-8849(2015)02-0226-03

2014-05-15