子宫肌瘤的病因学研究进展

张武芳，李冬华，韩虹娟，倪 婧

(1. 首都医科大学中医药学院，北京 100069； 2. 首都医科大学附属复兴医院月坛社区卫生服务中心，北京 100045)

子宫肌瘤的病因学研究进展

张武芳1，李冬华1，韩虹娟1，倪 婧2

(1. 首都医科大学中医药学院，北京 100069； 2. 首都医科大学附属复兴医院月坛社区卫生服务中心，北京 100045)

子宫肌瘤；病因学

子宫肌瘤是女性育龄期生殖系统的良性肿瘤。它可以引起子宫异常出血、盆腔压迫症状、疼痛等，影响生育能力，也是临床上子宫切除的主要原因，给女性生殖健康带来很大的不利影响，消耗了大量的社会医疗资源，也给患者经济带来沉重负担。对子宫肌瘤病因的了解有助于临床医师更好地理解和治疗本病。但迄今为止，子宫肌瘤的病因尚未完全明确。因子宫肌瘤经常出现在生育年龄，青春期前少见，绝经后萎缩或消退，提示其发生可能与女性性激素相关。现从遗传学、激素、细胞外基质、生长因子、种族、环境、生活危险因素等角度分析子宫肌瘤发病的原因。

1 遗传学与子宫肌瘤

1.1MED12基因突变 Markowski等[1]研究表明20%的子宫肌瘤存在着复发性染色体的异常变化，大多数的平滑肌肿瘤已检测出有突变基因MED12。MED12基因的突变通常出现在肿瘤的始发阶段，并且只出现在女性的生殖器肿瘤，该基因的突变会影响Wnt信号通路，此信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育期和癌症期。国际肿瘤杂志最近一项研究显示，通过全基因组测序分析子宫肌瘤突变基因，发现复发性体细胞突变MED12基因存在于大多数的子宫肌瘤组织中[2]。该项研究详细检查了子宫肌瘤患者的外显子，在MED12基因中寻找驱动突变阴性肌瘤和突变阳性肌瘤，最后得出在27对子宫肌瘤外显子数据中，有12对MED12基因突变阴性，有15对MED12基因突变阳性。Matsubara等[3]研究也表明MED12基因突变经常出现在传统平滑肌瘤中。尤其是Schwetye等[4]通过人类病理学研究认为在50%～70%的子宫肌瘤患者中，存在MED12基因的外显子2突变。

1.2DNA突变和基因多态性 基因检测和分子生物标志显示[5]，10.4%的子宫肌瘤患者或存在线粒体DNA突变，或存在基因多态性，或两者兼而有之。线粒体DNA突变或者基因多态性，可能使女性更早进入细胞退化过程，影响氧化磷酸化的能力，从而加速子宫平滑肌肿瘤细胞的产生。检测子宫肌瘤患者的线粒体DNA变异，需要大量的对照研究，去筛选全线粒体基因组，评估未来诊断子宫肌瘤的分子生物学标志是什么。

1.3增殖细胞核抗原(PCNA) 赵璟等[6]用免疫组织化学方法检测PCNA在子宫肌瘤组织、肌瘤旁平滑肌组织及正常子宫平滑肌组织中的表达，检测出PCNA在子宫肌瘤细胞中高表达，提示PCNA可能参与子宫肌瘤的发生。李冬华等[7]建立了子宫肌瘤动物模型,首先选用功能分类PCR p53信号通路的基因芯片,然后从模型组、扶正祛瘀组大鼠子宫肌瘤组织中对样品的RNA抽提及纯化,紧接着采用紫外吸收测定法及变性琼脂糖凝胶电泳进行RNA质量检测并合成cDNA,进行实时定量PCR，最后结论是p53信号通路参与调节细胞凋亡、细胞周期、细胞生长增殖和分化、DNA修复等过程,说明细胞内外的信号通路介导了子宫肌瘤的发病过程。

2 激素与子宫肌瘤

2.1雌激素 子宫肌瘤是雌激素依赖性的[8]，肌瘤中雌激素受体浓度明显高于周边的肌组织。雌激素和孕激素会加速肌瘤的生长[9]，肌瘤很少出现在青春期和绝经后期，经常出现在生育期间，生化、临床和药理的证据都证实，肌瘤内雌二醇的水平较正常高，而且肌瘤增加孕激素受体的浓度。

2.2孕激素 Sefton等[10]研究表明：子宫肌瘤孕激素的行为涉及对基因经典核受体的影响和控制。卵巢类固醇激素，特别是孕激素，是子宫肌瘤的生成和推动者。有越来越多的证据表明，由孕激素直接激活的孕酮受体(PR)及其生长因子相互作用促进子宫肌瘤的增殖。Yoshida等[11]临床研究证实：各种选择性孕激素受体调节剂对子宫肌瘤的治疗作用也表现突出。一项队列研究表明经常使用口服避孕药与从未使用者相比RR为0.88，95%CI(0.75，1.04)。曾经使用与从未使用者相比RR为0.96，95%CI(0.84，1.08)[12]。使用口服避孕药、体质量指数≥25 kg/可能升高育龄妇女子宫肌瘤的发生风险。影响妇女子宫肌瘤的其他危险因素尚需进一步探讨。

2.3糖皮质激素 在子宫肌瘤的病因中性激素和肌瘤的生长因子有密切的关系，但是新的研究结果显示，子宫组织含有丰富的糖皮质激素受体(GR)，但是它的功能和作用却经常被忽视[13]。子宫肌瘤的样本和与其匹配的子宫肌层存在着GR表达，这表明GR在子宫的发病机制中有潜在的作用。流式细胞仪证实，糖皮质激素调节存在雌激素的子宫肌瘤细胞的增殖，能明显降低S期细胞。研究者采用全基因组基因芯片研究的方法比较糖皮质激素和雌激素治疗子宫肌瘤，以识别糖皮质激素在子宫平滑肌瘤中的潜在作用。结果显示，糖皮质激素在调节子宫肌瘤基因的表达和细胞生长发挥显著作用，从而对子宫肌瘤的治疗有重要意义。

2.4肾上腺髓质素 肾上腺髓质素在子宫肌瘤的表达与血管密度和内皮细胞增殖相关[14]，血管生成及内皮细胞增生在子宫肌瘤的瘤体明显活跃，其微血管密度及内皮增生指数高于正常子宫肌层。针对治疗良性肿瘤的抗血管生成，肾上腺髓质素被确定为一个新的目标。

3 细胞外基质与子宫肌瘤

3.1胶原蛋白 子宫肌瘤是富含细胞外基质的最常见的良性肿瘤[15]。肌瘤细胞本身不会迅速增殖，相反，子宫肌瘤的生长主要是由于肿瘤细胞过量生产混乱的细胞外基质。细胞外基质异常的结果是过度生产胶原蛋白亚型和蛋白多糖，增加促纤维化的细胞因子(转化生长因子β1、β3)，降低或破坏基质金属蛋白酶[16]。一般而言，许多正常的子宫肌层和肌瘤组织中的透明质酸的量是非常低的，然而硫酸化的糖胺聚糖(硫酸乙酰肝素、硫酸角质素、硫酸软骨素和肝素)的比例明显较高。后者降解释放细胞因子，此因子会促进肿瘤的生长和刺激胶原蛋白的生物合成[17]。

3.21,25二羟基维生素D3[1,25(OH)2D3] Halder等[18]以邻近的正常子宫肌层为对照，研究子宫肌瘤维生素D受体(VDR)的表达水平。他们用蛋白质印迹法发现至少60%子宫肌瘤患者VDR表达呈现低水平。Bläuer等[19]研究证实，1,25(OH)2D3能够抑制体外培养的子宫肌层细胞和子宫肌瘤细胞，因此维生素D在子宫肌瘤的生长中可能发挥作用。 Sharan等[20]研究证明，维生素D通过下调增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞周期依赖性激酶(CDK1)、Bcl-2蛋白，来抑制人类子宫肌瘤细胞的生长，并抑制人类子宫肌瘤细胞转移酶的表达和活性。因此，维生素D缺乏是子宫肌瘤的危险因素。

4 生长因子与子宫肌瘤

4.1血管内皮生长因子(VEGF) VEGF是一种已被证明的对诸多肿瘤生长起关键作用的血管生长多肽，VEGF与邻近子宫肌层相比，它在子宫肌瘤中的表达上升。但是血清中的VEGF水平并不能准确预测子宫肌瘤的详细情况[21]。

4.2表皮生长因子(EGF) EGF在肌瘤有丝分裂活性达最高峰的黄体期间高表达。Ren等[22]研究发现EGF可以刺激平滑肌细胞DNA合成与染色体的多倍体化，而染色体的多倍体化在肌瘤的形成中起重要作用。

4.3转化生长因子β3(TGF-β3) 在子宫肌瘤的病因中，TGF-β3和碱性成纤维生长因子(bFGF)的作用尤其重要，Norian等[23]研究证实二者既具有促进有丝分裂的作用，又具有促进细胞外间质产物形成的作用，而细胞外基质的降解与合成失衡参与子宫肌瘤的产生和发展过程。

4.4胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ) 在子宫肌瘤的病因中，IGF-Ⅰ也发挥着重要作用[24]，因为它具有较强的促有丝分裂能力，其多肽及其受体在肌瘤中均过高表达。

5 种族与子宫肌瘤

环境健康展望做一项研究对比黑人和白人女性子宫肌瘤的早发率，发现黑人女性在年轻的时候暴露出影响子宫肌瘤发生的一系列激素反应，由此导致出现早发性子宫肌瘤[25]。现代医学研究表明，非洲裔妇女肌瘤组织中有芳香化酶最高水平的表达[26]，这可能导致雌激素浓度升高，导致较高的患病率和早期发病率。在对子宫肌瘤的家族史中的研究过程中，种族是显著的影响因素[27]，这样的种族之间呈现不同的疾病类型反映出了潜在的遗传异质性。在社会经济地位相同的条件下，黑人妇女与白人妇女相比，诊断出子宫肌瘤的年龄低于平均年龄。Vikhlyera等[28]也研究表明子宫肌瘤的患病人群具有“家庭聚集现象”，子宫肌瘤患者的亲代肌瘤发生率接近30%，是正常人群的2倍。

6 环境与子宫肌瘤

6.1外源性硫化氢 硫化氢是继一氧化氮和一氧化碳之后被发现的第3种气体信号分子，它广泛分布在心血管、神经、呼吸、消化、泌尿、内分泌等系统，它参与调节这类系统病理生理的过程[29]。也有研究显示，在人体不同组织肿瘤的生成和扩散过程中内源性或外源性H2S发挥着重要作用，它能调节肿瘤细胞的增殖与凋亡状况[30]。何英新等[31]将对数生长期的人子宫肌瘤细胞分为对照组和观察组去研究，采用MTT法(检测细胞存活和生长方法)去测算细胞增殖抑制率，采用流式细胞术检测细胞凋亡率，采用实时定量PCR和Western blot的方法分别检测p53、Bcl-2 mRNA和蛋白表达。结果表明外源性硫化氢可抑制人类子宫肌瘤细胞的增殖，加速其凋亡，该作用可能与硫化氢上调p53 的表达同时下调Bcl-2 的表达有关。

6.2环境内分泌干扰物(EEDs) 随着环境污染的日趋严重，从上世纪末开始，有一大类称EEDs的污染物引起了全球的广泛关注。在EEDs 中有一大类物质具有雌激素样活性，它可以模拟内源性雌激素的生理、生化作用，并且具有拮抗雄激素的效应，称之为环境雌激素(EEs) 。沈杨等[32]研究者认为，随着社会工业化的发展，人类自身越来越多的暴露在EEDs中，鉴于此，子宫肌瘤的患病人群逐年递增的现象可能与此相关。例如，某些有机氯杀虫剂能促进源于Eker大鼠的子宫肌瘤细胞的增殖，并且这类效应可被雌激素拮抗剂ICI 182，780所阻断。

7 生活危险因素与子宫肌瘤

7.1年龄 年龄被研究者认为是子宫肌瘤发生最重要的危险因素之一，可能是由于随着患者年龄的增长，患者体内内源性雌激素的累积，也可能是自身免疫功能的改变，抑或是暴露于外源性危险因素的不断增加。导致具有生殖能力的女性，年龄越大，子宫肌瘤发病的危险性越高[33]。

7.2精神压力 日常生活中持久的精神压力可以影响女性的雌激素和孕激素的水平[34]，雌孕激素水平的升高正是子宫肌瘤发病的危险征兆。流行病学研究显示，受教育程度较高的女性患子宫肌瘤的风险也较高，这些与女性的精神压力有关。精神压力导致女性血压升高，尤其是舒张压的升高，而后者与子宫肌瘤发病密切相关。Boynton-Jarrett等[35]研究表明在调整了年龄、种族、民族、身体质量指数以及生育史的协变量的情况下，以每10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)去增加舒张压，结果显示，子宫肌瘤的患病风险率上升了8%。

8 问题与展望

子宫肌瘤病因包括遗传基因、内源性激素、外源性激素、细胞外基质、生长因子、种族、环境、生活危险因素等。目前在环境因素和个人生活危险因素这两个方面，专门研究它们对子宫肌瘤影响的学者甚少，因为子宫肌瘤的产生是诸多因素共同作用的结果，并非由单一因素的改变而发生。子宫肌瘤是在个体具有遗传易感性基础上，加之环境有害因素作用于机体，再结合某些内外因素的变化而诱导发病。因此，积极研究导致子宫肌瘤发生的相关因素，来探讨各种因素在子宫肌瘤病因中的作用，这对于寻找与之对应的切实可靠、有效的治疗手段非常重要。

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李冬华，E- mail：dududoctor@163.com

国家自然科学基金资助项目(81373812；81073096)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.02.041

R737.33

A

1008-8849(2015)02-0216-04

2014-05-15