T细胞免疫与肿瘤关系研究进展

T细胞免疫与肿瘤关系研究进展

姜鹏1， 刘凯1综述王若峥1,2审校

(新疆医科大学1附属肿瘤医院放疗中心,2新疆肿瘤学重点实验室， 乌鲁木齐830011)

中图分类号：R730.3文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.01.005

在抗肿瘤免疫中，肿瘤特异性T细胞应答，特别是CD8+T细胞(cytotoxic T cell，CTL)对肿瘤细胞的杀伤是至关重要的免疫保护机制，肿瘤特异性CD4+T细胞分泌的IFN-γ(interferon-γ,IFN-γ)以及肿瘤抗原特异性IgG(immunoglobulin G，IgG)抗体也具有重要的清除肿瘤的功能。常见的恶性肿瘤如宫颈癌、鼻咽癌等恶性肿瘤均存在免疫细胞数量和功能的改变，关于改善细胞免疫功能可能提高抗肿瘤效果的研究已成为热点。肿瘤的发生、发展与T细胞组成和数量的变化密切相关，T细胞功能与人类白细胞抗原、表皮生长因子、协同刺激分子、细胞因子等均存在联系。本文对T细胞免疫与恶性肿瘤之间的关系简要综述如下。

1T细胞概述

1.1T细胞分类及检测方法根据不同的分类方法可将T细胞分为不同的亚群：根据是否表达CD4或CD8分子通常可分为CD4+T细胞、CD8+T细胞；根据功能可分为辅助性T细胞(Helper T cells,Th)、细胞毒T细胞(cytotoxic T cell,CTL或Tc)、调节性T细胞(regulatory cell ,Treg )；根据表达的T细胞(抗原)受体(T cell receptor ,TCR)类型可分为αβT细胞、γδT细胞。这些细胞在肿瘤组织和外周血中的数量和比例与正常组织存在差异。广义上讲CTL包括CD8+T、γδT细胞和NKT(natural killer T)细胞等，但CTL通常指CD8+CTL，分为Tc1和Tc2亚型，IFN-γ、IL-12促进Tc1的生成，IL-4促进Tc2的生成。酶联免疫斑点法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)是从单细胞水平检测分泌抗体细胞(ASC) 或分泌细胞因子(CK) 细胞的一项细胞免疫学检测技术，具有灵敏度高、无放射性的特点，能够提供和常规有限稀释法同样精度的定量数据。通过ELISPOT可以检测经特异性抗原激活后产生γ-干扰素(IFN-γ)的 CTL数目，进而反映免疫细胞功能。

1.2辅助性T细胞辅助性T 细胞可分为Th1、Th2、Th17。Th1表达的细胞因子主要有IFN-γ、TNF、IL-2等，在细胞免疫中发挥作用； Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-6等，在体液免疫中发挥作用；Th17参与固有免疫。其中IFN-γ、IL-2有重要的免疫增强活性，可以协同刺激CTL增殖与分化。研究发现宫颈癌各临床分期Th1分泌的IFN-γ、IL-2差异无统计学意义，而Th2分泌的IL-10、IL-6差异有统计学意义，IFN-γ在宫颈癌、消化系统肿瘤与正常组织表达无差异[1-2]。IL-6具有促进肿瘤血管形成的作用，Hess等[3]研究表明宫颈癌产生高水平的IL-6，同时IL-6的水平高低与临床分期和病程有关。IL-10具有免疫下调作用，也是调节性T细胞分泌的重要因子，可间接地抑制IFN-γ、IL-2[4]。Th1/Th2比值在正常机体外周血中保持平衡，在肿瘤组织中其平衡被打破，Th1反应处于劣势，Th2 反应处于优势，Th1/Th2平衡向Th2方向漂移[5]。提示Th1/Th2比值在部分肿瘤中发生了变化，其分泌的细胞因子也发生了相应的变化。

Th17是近年来发现的新型辅助T 细胞，因表达IL-17而得名，Th17可分泌IL-17和IL-21。Th17在肝细胞肝癌中高表达[6]。Th17在外周血及引流的淋巴结中高表达，并且与临床分期有关[7]。研究发现Th17在宫颈癌的外周血及组织中表达升高，并且随临床分期的增高而表达升高，同时与没有淋巴结转移或没有脉管转移组相比，淋巴结转移组及脉管转移组表达较高，差异有统计学意义；Th17/Treg比值在早期宫颈癌高于正常健康对照组，而晚期宫颈癌低于早期宫颈癌[8]。Th1、Th2、Th17之间的相关性有待进一步研究。近年来发现的另外一种新的滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cells，TFH)，其与淋巴瘤有相关性。有研究表明原发性皮肤CD4+中小细胞多形性T细胞淋巴瘤(PCSM-TCL)表达TFH标记，同时可用TFH标志物来鉴别PCSM-TCL和其他类型的皮肤T细胞淋巴瘤[9]。

1.3调节性T细胞调节性T细胞(Treg)可分为自然调节性T细胞(nTreg)、适应性调节性T细胞(iTreg)和其他调节性T细胞(包括γδT细胞)[10-11]。nTreg来源于胸腺，表型为CD4+CD25+Foxp3+，可分泌TGF-β、IL-10、IL-35；iTreg来源于外周，表型为CD4+CD25+Foxp3+/low，包括Treg1和Th3亚型，Treg1 主要分泌TGF-β、IL-10，Th3主要分泌TGF-β；Treg在细胞免疫应答的负调节及自身免疫耐受中发挥重要作用，HIV感染者如果移除外周血中CD4+CD25+T细胞，可以使能够抗HIV的CD4+T细胞反应性明显增强。

Moiling等[12]发现在HPV16持续感染者及宫颈宫颈上皮内瘤变Ⅲ(CIN Ⅲ)外周血中CD4+CD25+ Foxp3+调节性T细胞高表达。也有研究发现宫颈癌组织活检中存在Foxp3的高表达[13]。Foxp3表达于细胞核内，无法直接染色分选Treg细胞，CD127表达下调的CD4+CD25+T细胞几乎都表达Foxp3，CD127与Foxp3表达呈负相关[14]。研究表明随着宫颈CIN向宫颈癌发展中，CD4+CD25+CD127-Treg数量逐渐升高，CINⅠ组与宫颈癌组外周血CD4+CD25+CDl27-Treg差异有统计学意义[15]。宫颈浸润性癌中，Ⅱ、Ⅲ期外周血Treg比例高于Ⅰ期[16]。Hou等[17]发现宫颈癌有淋巴结转移者Treg细胞比例比无淋巴结转移者高，差异有统计学意义，提示宫颈癌的恶性程度和预后与Treg的浸润程度有关。徐原林等[18]研究表明Foxp3蛋白在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者肿瘤组织中的表达率为41.3%，明显高于癌旁组织(20.7%，P=0.04)；Cox多因素分析的结果显示，Foxp3蛋白的表达水平均为影响DLBCL患者预后的独立因素(P均<0.05) 。王会平等[19]研究发现免疫衰老及肿瘤的双重作用导致了老年初诊急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)患者体内CD4+CD25+Treg细胞过度累积。以上研究提示，Treg在宫颈癌的进展中比例提高，在调节免疫过度反应的同时抑制了免疫效应，形成了免疫耐受，促使肿瘤进一步发生、发展，如何能够合理地削弱这种抑制作用可能为肿瘤的治疗提供帮助，如何更加明确地证明和阐释Treg与宫颈癌预后的关系，可考虑作为预后判断的指标。

γδT细胞不依赖组织相容性抗原(MHC)限制性及抗原处理与提呈，直接识别杀伤肿瘤细胞，γδT细胞可杀伤上皮来源的实体肿瘤[20-21]。李华等[22]研究表明人宫颈癌细胞也是上皮来源的肿瘤细胞，γδT细胞可抑制人宫颈癌Hela细胞。

1.4T细胞亚群比例变化高翠红等[23]研究提示，肝细胞肝癌外周血T细胞亚群的CD8+明显高于健康对照组(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康对照组(P<0.05)；T细胞亚群ROC曲线分析表明，作为诊断指标，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值4项指标特异度均>90.0%，而CD3+、CD4+、CD8+的灵敏度为20%～30%，CD4+/CD8+比值的灵敏度达93%，可见CD4+/CD8+比值具有最佳诊断效率。Monnier-Benoit等[24]研究发现自然缓解的CINⅠ(RCIN) 中CD4+T细胞表达高于进展为CINⅢ的CINⅠ及CINⅡ(PCIN)，RCIN的CD4+/CD8+显著高于PCIN及CINⅢ，认为较高的CD4+T细胞水平可延缓疾病的进展。亦有相反的结论，Alves等[25]发现宫颈早期病变免疫系统并没有被高危型HPV感染激活，提示CIN的自然消退现象是否与CD4+、CD8+T细胞免疫有关，尚待进一步研究。王艳等[26]研究发现放疗前鼻咽癌外周血CD4+T细胞百分比、 CD4+/CD8+比值低于鼻咽癌放疗后组、EB病毒阳性鼻咽癌高危组及健康对照组，放疗前鼻咽癌外周血CD8+T细胞百分比高于鼻咽癌放疗后组、EB病毒阳性鼻咽癌高危组及健康对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

CD4+及CD8+可对机体进行免疫调节，CD4+调节B细胞分泌抗体，CD8+抑制其分泌，二者互相协调，维持免疫稳态。在宫颈癌变的过程中，稳态被打破。李华等[27]认为，肿瘤细胞产生的免疫抑制因子(TDSF)抑制了免疫反应，使CD4+下调、CD8+上调、CD4+/CD8+下降。在宫颈CINⅠ向CINⅡ、CINⅢ病变进展过程中，CD4+Th、树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK) 数量呈上升趋势，而在发展为宫颈浸润癌时，CD4+Th、DC、NK开始减少。考虑与癌变后免疫机能下降、肿瘤免疫抑制、肿瘤微环境变化有关。

2T细胞与HLA

人类白细胞抗原( human leukocyte antigen,HLA) 是人类的主要组织相容性复合体(MHC)，位于6号染色体(6p21.31)，包括一系列紧密连锁的基因座，显示多基因性和多态性，与人类的免疫系统功能密切相关。HLA包括两大类：一是经典的Ⅰ类和经典的Ⅱ类基因，产物具有抗原提呈功能，显示丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答。二是免疫相关功能基因，包括传统Ⅲ类基因及新近确认的多种基因，主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。经典HLA-Ⅰ类基因包括A、B、C共3个基因座位，编码 HLA-I类抗原分子；经典的HLA-Ⅱ类基因包括DR、DQ、DP，编码HLA-Ⅱ类抗原分子，其主要作用是将外来抗原呈递给免疫细胞, 在免疫识别和清除病毒感染细胞过程中也起关键性作用。T细胞以其T细胞(抗原)受体(T cell receptor,TCR)实现对抗原肽和HLA分子的识别。CD4+T细胞识别HLAⅡ类分子，提呈外源性抗原肽；CD8+CTL识别HLAⅠ类分子，提呈内源性抗原肽。

3T细胞与EGFR

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，属于ErbB受体家族，该家族包括EGFR (ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活。EGFR下游的信号转导通路主要有2条：1条是Ras/ Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，而另1条是PI3K/Akt/mTOR通路。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。研究发现肿瘤细胞的EGFR能够通过外泌体形式排出细胞外，EGFR+外泌体能够诱导免疫耐受吲哚胺 2，3-二氧酶抗体( IDO; H11)+ 树突状细胞( dendritic cells，DC)产生，进而诱导调节T细胞生成，后者对肿瘤特异性CD8+ T细胞有强大的抑制作用[28]。关于T细胞、EGFR及肿瘤三者之间内在关系的文献较少。

4T细胞与协同刺激分子及抗原提呈细胞

T细胞活化需要2种活化信号协同作用，第一信号由TCR识别抗原产生，第二信号即协同刺激信号，由抗原提呈细胞(APC)或靶细胞提供。B7家族是重要的协同刺激分子，在共刺激分子作用下可将肿瘤抗原有效提呈给T淋巴细胞，产生特异性免疫应答。HPV感染存在于绝大多数宫颈癌，HPV E6、E7有强抗原性，如果将B7导入宫颈癌细胞中，可增强细胞的免疫原性，有望成为术后及放疗后亚临床病灶消除的治疗手段。

抗原提呈细胞(APC)包括专职和非专职细胞，树突状细胞(DC)属于专职APC。专职APC组成性表达MHCⅡ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子以及黏附分子。具有显著的抗原摄取、加工、处理及提呈能力。DC作为能力最强的专职性APC，可表达第一信号和第二信号给CD8+T细胞和CD4+T细胞，激活T细胞应答反应。DC具有复杂的表面分子，CD1a相对稳定，S-100较为特异，宫颈上皮内瘤变CD1a、 S-100+DC数量随CIN分级提高而升高。宫颈癌组织中CD1a、 S-100+DC的数量减少，与临床分期成呈相关[29]。

HPV16 E6、E7被认为是宫颈癌的癌基因,其编码的癌蛋白经DC摄取、处理后可有效呈递抗原，刺激T细胞增殖并特异性杀伤肿瘤细胞[30]。HPV E6、E7混合多肽负载的DC可体外特异性诱导形成CTL，同时激发的CD8+、IFN-γ+比例明显高于未负载DC，考虑DC可作为重要的免疫佐剂[31]。DC的强大免疫提呈能力，为宫颈癌疫苗的制备提供了有力的支撑，目前大部分关于DC的治疗性疫苗处于体外实验或动物实验阶段，少部分进入临床试验。Ferrara等[32]用HPVl6/18 E7重组蛋白冲击自体来源的DC获得细胞肿瘤疫苗，治疗15例晚期宫颈癌患者，部分患者中诱导出有效的T细胞反应，增强了免疫应答。

5T细胞与细胞因子

细胞因子是由免疫原等刺激因子刺激下产生的低分子量可溶性蛋白，具有免疫调节功能，包括白细胞介素、干扰素家族、肿瘤坏死因子超家族等。细胞因子调控B细胞、αβT细胞的发育、分化、效应功能的发挥。细胞因子相关生物制剂广泛应用于临床。TNFα在肿瘤微环境中持续产生，其可通过刺激VEGF的表达提高肿瘤细胞的转移，TNFα可刺激宫颈癌细胞的增殖，促进肿瘤的发生、发展。NF-κB是重要的核转录因子，其诱导产生的分子与肿瘤的血管生成和侵袭有关。HPV感染可诱导NF-κB及其靶基因的表达。激活NF-κB可促进细胞侵袭[33]。

IL-2可活化并刺激T细胞增殖。肿瘤患者免疫功能受到抑制，IL-2不能有效活化产生足量T细胞，外源性基于IL-2可促进T细胞增殖，但全身给药可引起血管渗漏综合征，使其应用受限。探索新的给药途径试验：宫颈癌荷瘤小鼠区域淋巴间隙给药，可达到预期效果[34]。

6T细胞免疫与放化疗

吴伟等[35]研究表明鼻咽癌患者放疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均值较放疗前明显下降，差异有统计学意义；CD8+均值升高,差异有统计学意义。余德等[36]对鼻咽癌治疗前后免疫细胞对比分析提示，鼻咽癌组治疗前CD8+和CD4+/CD8+低于正常对照组(P<0.05)，放疗和同期放化疗期间CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值升高，鼻咽癌组治疗后1个月CD8+、CD4+/CD8+比值高于正常对照组(P<0.05)，鼻咽癌同期放化疗患者治疗后1个月CD3+、CD4+高于单纯放疗者(P<0.05)。关于弥漫大B细胞淋巴瘤( diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)的研究提示，化疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值低于健康对照组，CD8+高于健康对照组(P<0.05)；化疗第4个周期后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于化疗前，CD8+低于化疗前(P<0.05)[37]。史秦峰等[38]研究表明宫颈癌放疗后CD8+在肿瘤实质中明显减少，间质中变化不明显，CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞无论在间质还是实质中均表现出放射抵抗，无明显变化。王静等[39]研究提示宫颈癌化疗可降低Treg细胞比例，削弱Treg细胞的免疫抑制作用。关于治疗过程中T细胞在肿瘤外周血及组织中的变化仍需进一步研究，以得到明确的变化规律，为临床判断及治疗提供依据。

综上，T细胞免疫与肿瘤的研究方面仍存在许多需要阐明的机制，如T细胞免疫、HLA、EGFR与肿瘤之间的关系；T细胞亚群变化与肿瘤之间存在的内在规律；如何通过干预肿瘤病人的T细胞免疫功能从而改善患者免疫功能及预后等。

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[收稿日期：2014-10-21]

(本文编辑周芳)