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心房颤动治疗新方向
——延迟钠电流阻滞剂雷诺嗪

2015-02-21贺鹏康周菁综述

心血管病学进展 2015年1期
关键词:肌细胞雷诺阻滞剂

贺鹏康 周菁 综述

(北京大学第一医院心内科,北京 100034)

·主题综述·

心房颤动治疗新方向
——延迟钠电流阻滞剂雷诺嗪

贺鹏康 周菁 综述

(北京大学第一医院心内科,北京 100034)

心房颤动是目前临床上非常常见的心律失常类型。目前针对房性心律失常的治疗方案中,抗心律失常药物是重要的一环。传统的抗心律失常药物在治疗心律失常的同时,也可能诱发心律失常。目前常见的抗心律失常药物几乎都存在引发新的室性心律失常的风险和其他器官毒性的可能性。如钾通道和多通道阻滞剂因为阻断钾电流、引起QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速,胺碘酮因为严重的心脏外毒性,这些药物不能降低甚至增高总死亡率[1]。而CAST试验[2]证明ⅠC类药物增加器质性心脏病患者的病死率,临床禁用于存在器质性心脏病的心房颤动患者。所以寻找一种新型的、同时兼顾有效性及安全性的抗心律失常药物十分必要。

延迟钠电流阻滞剂作为一种新型的抗心律失常药物逐渐得到关注。延迟钠电流(late sodium current)是一种贯穿整个心肌动作电位的钠电流。它的强度较弱,只有除极时峰钠电流的千分之一[3]。在除极过程中和正常心脏复极过程中难以体现影响。但是对于复极储备能力下降的心肌(如心力衰竭、心肌缺血)[4],由于维持复极过程的内、外流离子出现变化,所以即使强度极小如延迟钠电流也可以对复极产生影响,从而导致心律失常的发生。有研究认为尖端扭转型室性心动过速与延迟钠电流的异常增大相关[5],而延迟钠电流抑制剂可以抑制室性心律失常的发生。目前具有代表性的延迟钠电流阻滞剂包括雷诺嗪及GS-458976[6]。前者已作为抗心绞痛药物使用,而后者还处于实验室研究中,故现将着重对前者进行介绍。

雷诺嗪,化学名N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺,分子式: C24H33N3O4。该药作为抗心绞痛药物已在国外临床应用。在国内外的一些研究中,它展示了在不影响血流动力学参数的情况下改善心肌缺血的作用[7-9]。这一作用与传统的硝酸酯类药物通过扩张冠状动脉,增加缺血心肌血流供应的机制不同,雷诺嗪通过抑制心肌延迟钠电流,阻断细胞内钙离子(Ca2+)超载及其下游反应,从而起到抗心绞痛作用[10]。

过去较多的研究将雷诺嗪的重点放在其抗缺血作用及减少室性心律失常发生的机制上,而目前一些临床研究发现雷诺嗪可以减少房性心律失常的发生,特别是心房颤动的发生。

MERLIN-TIMI 36实验[11]揭示了雷诺嗪具有抗心律失常作用,可以减少在非ST段抬高型心肌梗死患者中室性心律失常发生的概率。对研究数据进一步的分析指出,相较安慰剂组患者,应用雷诺嗪的患者体现出心房颤动发生比例减少的趋势。而在发生阵发性心房颤动的患者中,应用雷诺嗪的患者心房颤动负荷较安慰剂组显著减少。1年随访的数据也提示应用雷诺嗪的患者发生心房颤动的机会显著减少。

Hammond等[12]近期进行的研究中发现,术前及术后应用雷诺嗪可以有效减少冠状动脉旁路移植术患者围手术期发生心房颤动的机会(雷诺嗪组vs对照组,10.1%vs 41.9%,P<0.000 1)。同时雷诺嗪不会增加缓慢性心律失常、肾功能不全及神经系统疾病的概率。

上述研究体现了雷诺嗪在冠心病患者中减少心房颤动发生的作用。对于已发生过心房颤动的患者,Murdock等[13]的研究认为,雷诺嗪可以在射频消融术后起到维持窦性心律的作用,而且没有诱发室性心律失常,不增加病死率。该研究者进一步的研究还提示雷诺嗪存在转复心房颤动的作用(6 h内72%的患者转复窦性心律)[14]。

在其他研究中,显示了雷诺嗪与其他抗心律失常药物合用时治疗心房颤动的作用。

HARMONY实验[15]结果显示,雷诺嗪在与决奈达隆联合应用时可以显著减少阵发性心房颤动患者的心房颤动负荷(减少59%)。

Fragakis等[16]的研究中对比了单独应用胺碘酮及胺碘酮联合雷诺嗪两种不同方案在24 h内转复心房颤动的效果。结果显示雷诺嗪和胺碘酮联用组转复心房颤动的比例增加23%。

上述列举的研究从不同方面证实了雷诺嗪抑制房性心律失常,特别是心房颤动的作用。对于雷诺嗪抗心律失常的作用机制,许多学者也进行了深入的研究。

Antzelevitch等[17]在离体犬心脏中的研究认为,雷诺嗪可以显著抑制心房肌细胞中与钠电流相关的许多参数,而在心室中作用不明显。雷诺嗪和慢性胺碘酮作用可以降低动作电位上升支速度,延长传导时间,增加舒张期刺激阈值,增加复极后不应期(特别是在犬类心脏中)。增加复极后不应期是钠电流阻滞剂独特的特性,其有效不应期显著延长,可以持续到动作电位的复极期结束后[18]。

在Burashnikov等[19]的研究中发现,雷诺嗪可以抑制心房肌细胞动作电位0相除极电位的上升速度,可以减慢传导速度,可以延长复极后不应期,这些指标都反映的是Na+通道受到阻滞的程度。所以雷诺嗪在心房中主要体现出Na+通道阻滞剂的作用。

Burashnikov等[19]进一步研究发现,在犬类的心房肌细胞中,雷诺嗪可以通过延长APD90(动作电位变极至90%的时间)来抑制心房颤动的发生,而这种作用对心室肌细胞较弱,提示雷诺嗪存在心房选择性。

Burashnikov等[20]的近期研究发现,雷诺嗪在犬心力衰竭模型中可以显著减少心房颤动发生的概率(减少70%)。这种作用可能是通过雷诺嗪抑制峰Na+电流来实现的。

雷诺嗪通过抑制Na+通道从而抑制心房颤动的机制可能为:心房颤动可能是在易感的心房基础上出现异常的激动,启动了心房颤动,此外还有折返机制参与形成、维持心房颤动。而异常的激动可能与Ca2+超载相关[21]。而Na+通道阻滞剂可以减少Ca2+超载,还可以延长有效不应期,减少折返的形成及维持。

其他研究发现,雷诺嗪这种Na+通道阻滞的作用存在心房选择性。相较于其他抗房性心律失常药物,雷诺嗪和胺碘酮都存在抗房性心律失常的作用,而对心室致心律失常作用小,这同样可能与它们抑制延迟钠电流以及心房肌Na+通道与心室肌Na+通道特性不同相关[22]。

目前认为心房选择性对于减少抗心律失常药物不良反应方面有一定作用。相较于Ⅰ类抗心律失常药物,雷诺嗪在减少心房颤动发生的同时不增加室性心律失常发生的风险,这与它在治疗浓度下不抑制心室肌细胞峰Na+电流,不影响室内传导速度相关。进一步的研究认为雷诺嗪这种心房选择性还存在频率依赖性,即在心房频率越快时,其抑制心房内传导速度的作用越明显。在心房颤动时,心房率会是心室率的数倍以上,此时雷诺嗪抑制心房内传导速度的作用(即抑制峰Na+电流的作用)明显大于心室[22]。

其他的研究也提示雷诺嗪在治疗浓度下可以抑制快速延迟整流钾电流、L型钙电流等。抑制这些离子电流使得雷诺嗪在心室肌细胞中体现了一定的抗心律失常的作用,如减少尖端扭转型室性心动过速的发生[23]。

总而言之,雷诺嗪作为单纯抗心肌缺血药物的状况已经发生改变,其抗心律失常作用,特别是在抑制心房颤动的同时,不会增加室性心律失常的发生,这是与目前临床常用的抗心律失常药物不同的,即安全性可能会更优。这些优势使得以雷诺嗪为代表的延迟钠通道阻滞剂作为新型抗心律失常药物极有前景。

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Late Sodium Current Inhibitor Ranolazine—A Novel Anti-atrial Fibrillation Drug

HE Pengkang,ZHOU Jing
(First Hospital Peking University,Beijing 100034,China)

延迟钠电流阻滞剂雷诺嗪最初作为抗心绞痛药物使用,其抗心律失常作用逐渐显露。目前临床研究提示雷诺嗪存在抑制心房颤动的作用,而基础研究在一定程度上解释了雷诺嗪抗心房颤动的作用。雷诺嗪展示出的有效性及安全性使其成为有前景的新型抗心律失常药物。

雷诺嗪;心房颤动;延迟钠电流阻滞剂;新型抗心律失常药物

Late sodium current inhibitor ranolazine was prescribed as anti-ischemia drug in the first place.However,more and more clinical researches revealed its capability in anti-arrhythmias especially suppressing atrial fibrillation.Furthermore,other studiesmight partially explained themechanism in reducing atrial fibrillation.Both effectiveness and safety could guarantee ranolazine a promising future as a novel anti-arrhythmias drug.

ranolazine;atrial fibrillation;late sodium current inhibitor;novel anti-arrhythmias drug

1004-3934(2015)01-0001-03

R541.7;R 972+.2

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.001

2014-12-15

贺鹏康(1985—),主治医师,博士,主要从事心律失常研究。Email:vampire_c@126.com

周菁,主任医师,博士,主要从事心律失常、心房颤动及临床治疗的研究。Email:zhoujing123@yahoo.com

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