经导管主动脉瓣膜置入术后瓣周漏的研究进展

陈晨阳 综述 方臻飞 审校

(中南大学湘雅二医院心内科，湖南长沙 410011)

经导管主动脉瓣膜置入术后瓣周漏的研究进展

陈晨阳 综述 方臻飞 审校

(中南大学湘雅二医院心内科，湖南长沙 410011)

随着人口老龄化，退行性主动脉瓣狭窄已经成为影响老年人健康的常见疾病，发病率逐年增高，欧美国家75岁以上人群中退行性主动脉瓣狭窄发病率4.6%［1］。外科主动脉瓣置换术(surgical aortic valve replacement，SAVR)为严重主动脉狭窄的传统而有效的治疗方式，然而近30%～50%患者因高龄、左心室功能差、存在严重的合并症等原因而放弃该治疗。经导管主动脉瓣膜置入术(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)是近10年发展起来的新兴微创介入治疗技术，对于患有严重的主动脉狭窄而不适宜行外科手术的患者，TAVI显示了不亚于SAVR的效果，且更优于传统的标准治疗(包括球囊扩张成形术)［2］。然而相比于SAVR，TAVI术后更容易发生瓣周漏(paravalvular leakage，PVL)，研究显示，超过70%的TAVI术后患者会出现不同程度的PVL，其中，中至重度的瓣周反流占15%～20%［3］。与此同时，术后PVL被认为是近、远期死亡的独立危险因素，即使轻度主动脉瓣周反流也会严重影响患者生存率［2，4］。因此，术后对瓣周反流程度进行及时而准确的评估，并采取球囊后扩张、瓣中瓣移植(valve-in-valve implantation)等技术的有效措施减少PVL的发生，有助于改善TAVI的近、远期预后。现通过综合分析文献，对TAVI术后PVL的评估方式、发病机理、处理方法及相关进展做一综述。

1 PVL的形成机制及影响因素

最近，Athappan等［5］进行的一项荟萃分析显示，PVL的发生主要由以下3个原因引起:主动脉瓣的钙化程度、支架瓣膜的尺寸及瓣膜的释放深度。

1.1 主动脉瓣钙化

主动脉钙化的严重程度与TAVI术后主动脉反流程度有显著的相关性［6］，严重的主动脉瓣环的钙化影响支架瓣膜的固定以及充分膨胀，使支架瓣膜与自身瓣环不能完全贴合，从而导致PVL的发生。但是，瓣膜钙化的分布是否与PVL的发生相关，目前仍存在不少争议。Koos等［6］认为钙化的分布与反流程度无明显相关性(r=-0.02，P=0.88)。相反，Haensig等［7］研究发现严重钙化的部位与随后发生PVL的部位有显著的联系，但尚未得出主动脉无冠窦及无冠窦和右冠窦之间结合部的钙化与PVL相关。此外，特殊部位的钙化可能是PVL的预测因子，如右冠窦及无冠窦之间结合部的钙化［8］、左冠窦及无冠窦出现的显著钙化(＞4 mm)［9］可以预测术后PVL的发生，而靠近瓣环处的主动脉壁的钙化较瓣叶及结合部的钙化则更易发生PVL［10］。尽管钙化在主动脉瓣的分布是否与PVL相关仍需进一步研究证实，术前通过多层螺旋CT计算主动脉的阿斯顿(Agatston)钙化指数能够有助于预测PVL的发生率。

1.2 支架瓣膜的尺寸

不同于外科手术，TAVI难以在术中直观测量主动脉根部的形状及瓣环的大小，使得准确选择支架瓣膜的尺寸变得十分困难，支架瓣膜选择过小不能完全贴合自身瓣环，选择过大则因支架变形、折叠等情况也导致贴合不完全，这些都容易导致PVL的发生。Detaint等［11］使用覆盖指数(cover index)研究了瓣环尺寸大小对PVL的影响，其计算公式为:100×(支架瓣膜直径)-自身瓣环直径/支架瓣膜直径(瓣环直径由经食管超声测得)。研究发现，较低的覆盖指数是中至重度瓣周反流的独立预测因素。此外，不规则的瓣口形状同样会导致瓣环-支架瓣膜贴合不全，引起PVL的发生。

1.3 瓣膜的释放深度

支架瓣膜在术中的定位主要是依靠透视、造影剂超声的引导，然而间接的影像学检查并不十分精确，不管是自膨胀瓣膜还是球囊扩张瓣膜，支架过高或过低放置，都将导致支架瓣膜的裙边不能封闭瓣环而产生PVL，Takagi等［12］研究发现，CoreVALVE瓣膜放置过低会增加中至重度主动脉反流的优势比。而随着影像技术如实时3D超声技术的发展，操作经验的积累以及瓣膜和输送系统的改进，瓣膜释放的定位将更加精确，PVL的发生率也会逐步降低。

1.4 其他影响因素

其他众多因素也可以影响PVL的发生，如经心尖途径的TAVI术后PVL的发生率较低［13-14］，使用Core-Valve瓣膜比Edwards SAPIEN瓣膜有更高的PVL发生率(≥grade 1，85.4%vs 58.5%;≥grade 2，39%vs 22%，P=0.001)［15-16］，后者可能与CoreValve瓣膜的中央部分呈窄的锥形相关，在放置不正确的情况下易导致封闭不全而产生PVL。此外，术前主动脉瓣口面积过小，左室射血分数减低会增加主动脉反流的发生率［17］。而左室流出道及主动脉根部的基础尺寸、平均跨瓣压、二尖瓣反流的存在是否与反流严重程度相关目前暂无定论。

2 PVL的评估

准确评估PVL的程度，对患者的临床决策、治疗方案的选择及治疗效果的判断等方面起着重要作用。目前常用的评估方法主要包括造影评估、超声心动图评估以及近年来提出的血流动力学参数。

2.1 造影评估

造影评估(angiographic assessment)是一种半定量的评估方法，它是根据各心腔结构内造影剂的相对密度来划分反流程度。根据Selles分级标准［18］，可将其分为4个等级:(1)无反流;(2)轻度反流:造影剂进入左室流出道及中部，经过1次心搏即可排除;(3)中度反流:造影剂进入整个左心室，1次心搏不能完全清除，经过数次心搏后显影变淡;(4)重度反流:整个左心室及主动脉均匀显影，1次心搏后仍保持。然而，这一方法过于依赖观察者的主观经验，并且受到诸如射线的强度、对比剂的剂量、导管的位置与种类以及心率等较多因素的影响，使得评估结果会出现较大的变异性。此外，造影评估对于区分瓣周反流及经瓣膜反流也存在一定的困难。尽管如此，血管造影仍然是目前最常用的半定量方法，瓣膜释放后立即进行血管造影，能够及时发现并处理瓣周反流，有效减少PVL的发生。

2.2 超声心动图评估

超声心动图(echocardiographic assessment)作为一种无创检查手段可明确诊断主动脉瓣反流，是目前常用的一种评估方法。然而对于 TAVI术后出现的PVL，超声评估仍存在不少缺陷，术后出现的血流动力学改变、移植及自身钙化瓣膜对反流束的阻挡以及瓣周反流束的复杂形态均会影响超声的评估结果［18-19］。考虑到这些不足，目前推荐使用经食道超声来评估反流程度，其常用的评估参数包括:彩色多普勒反流束的长度与左室流出道的比值、胸骨旁短轴切面测量的弧状反流长度与瓣环长度的比值(无PVL:无彩色反流;轻度:10% 以下;中度:10% ～30%，重度:＞30%)［18］、降主动脉舒张期反向血流频谱，其中降主动脉舒张期反向血流频谱评估轻度以上的PVL，敏感性86%，特异性92%［4-5］。此外，相比于经胸心脏彩超，经食道超声能够更好地区分瓣周反流和经瓣膜反流，明确PVL的病因。然而我们必须认识到，上述评估指标仍缺乏大规模临床研究的支持，仍需要在实践中不断探索和完善。

实时三维超声心动图是新近发展的一项技术，利用超声图像三维重建方法，可以对复杂的偏心性反流进行较为准确的半定量评价。方理刚等［20］研究发现，实时三维经胸超声心动图测得的缩流面积与主动脉瓣反流程度密切相关(r=0.95，P＜0.001)，提示实时三维经胸超声心动图定量缩流面积是评价主动脉瓣反流简便实用和准确的方法。

2.3 血流动力学指标评估

Sinning等首先提出使用主动脉反流指数(aortic regurgitation index，ARI)作为评估指标，其计算方式为:ARI=［(RRdia-LVEDP)/RRsys］×100(注: RRdia=主动脉舒张压，RRsys=主动脉收缩压，LVEDP=左室舒张末压)。其研究表明，ARI与反流程度呈明显的负相关，同时也是TAVI术后1年内发生死亡风险的独立危险因素(HR 2.9，95%CI 1.3～6.4，P=0.009)，当ARI＜25时，1年病死率约为ARI＞25时的2倍，因此，将25作为ARI的截断值，可以判断PVL是否需要采取进一步治疗。ARI建议在瓣膜释放后10 min左右开始测量，以便减少由于瓣膜释放过程中心肌缺血、球囊扩张及快速起搏等因素的影响。此外，ARI易受心率及舒张期时限的影响，在心率增快及舒张期时间缩短的情况下，会出现假阴性的结果，因此，ARI测量的理想条件应该为:心率为60～80次/min，不存在期前收缩，取几个心动周期的平均值［21］。

在ARI的基础上，Heinz等［22］做出了改良，提出了更为简便的评估参数——相对振幅指数(relative amplitude index，RAI)，其公式为:［(Post-TAVI BP amplitude)/(Post-TAVISBP)-(Pre-TAVIBP amplitude)/(Pre-TAVISBP)］×100%(注:BP amplitude =血压波动幅度，SBP=收缩压)，RAI的截断值为14，高于14提示可能需要进一步治疗。Heinz等［22］的研究表明，ARI不仅能够较好地体现TAVI术后PVL对血流动力学的影响，同时也是术后中期病死率的独立预测因子。此外，相比于ARI，RAI的计算仅需简单的血压测量，这更加有利于术后的随访观察。

舒张压力时间指数与收缩压力时间指数比值(DPTI∶SPTI)被广泛用于心肌缺血的评估，然而Patsalis等［21］发现，DPTI∶SPTI随着反流程度的增加而降低，提示术后PVL的存在会导致心肌供氧/需氧的失衡，从而引起心肌的损伤。当DPTI∶SPTI≤0.7时，术后30 d～1年的心血管病病死率也随之增加，提示需要采取相关措施对PVL进行纠正。

与DPTI∶SPTI类似，另一个评价心肌缺血的指标——舒张末期左心室与主动脉压力梯度(ΔPDAPLVEDP)同样被用于评估TAVI术后出现PVL的相关风险，有研究表明，ΔPDAP-LVEDP＞18 mm Hg (1 mm Hg=0.133 3 kPa)是出现PVL后发生心血管死亡事件的较好预测指标［23］。

3 PVL的处理

TAVI术后发生PVL的标准处理流程为:(1)术后立即评估主动脉反流的程度(导管室内);(2)评估PVL后血流动力学的耐受程度;(3)明确哪些患者需要采取纠正措施，如:球囊后扩张、中瓣移植、网栏导丝提拉技术(snare technique)及介入封堵(interventional closure)等以减少 PVL的发生、改善远期预后［3］。

3.1 球囊后扩张

严重的主动脉瓣环钙化会导致移植心脏瓣膜与瓣环贴合不全，从而引起PVL，通过球囊后扩张技术，能够使瓣膜支架充分扩展，改善支架与自身瓣膜的贴合，封闭瓣周残余空间，减少PVL的发生。此外，对于少数使用自膨胀瓣膜(self-expanding THVs)，术后由于膨胀不全而出现PVL的患者，后扩张同样有效［24］。后扩张的球囊尺寸不宜过大，需根据主动脉瓣环的大小进行选择。对于23 mm、26 mm、29 mm和31 mm的CoreValve瓣膜，推荐使用22 mm、25 mm、28 mm及29 mm的瓣膜成形球囊［4］。而对于Edwards SAPIEN瓣膜，建议初始尺寸与输送系统的球囊尺寸一致，再根据具体情况逐级增加，每次增加1 mL［15］。Nombela-Franco等［15］进行的一项单中心研究表明，Edwards valve瓣膜出现PVL后进行球囊后扩张能减少72%的主动脉反流，其中期随访显示，球囊后扩张不会影响移植瓣膜的功能及增加病死率，但是会增加脑血管事件的发生率，这一潜在风险需要进一步进行评估。

3.2 瓣中瓣移植

TAVI术中对心脏移植瓣膜进行精确定位，是确保手术成功的关键，而不理想的释放位置会导致瓣膜与自身瓣环不完全对合，甚至支架瓣膜的裙边不能完全封闭，导致舒张期出现大量的反流。瓣中瓣技术——在原有瓣膜中经皮植入一个全新的瓣膜，对于减少显著的PVL，避免紧急心脏外科手术是一种行之有效的治疗策略。在Ussia等［25］进行的一项大型、多中心研究中，使用瓣中瓣技术纠正TAVI术后PVL的成功率100%(n=24)，术后30 d～1年的生存率为与传统治疗组相比无明显统计学差异，术后1年生存率95.5% (传统治疗组为86.3%)，显示瓣中瓣移植技术是一种可行、安全、有效的治疗措施。

3.3 网栏导丝提拉技术

对于置入过深的 CoreValve支架瓣膜，可以考虑使用Snare抓捕器抓取支架的装载挂钩，单侧或双侧提拉支架，来调整支架置入深度。此方法需施行者有相当的经验，有可能造成支架脱出自身瓣环或造成血管严重损伤(主动脉夹层)，也可能增加栓塞风险［4］。对于Snare术失败的病例，可以考虑行瓣中瓣移植术，从而减少紧急外科开胸手术的实施。

3.4 介入封堵

介入封堵最先应用于外科换瓣术后PVL，外科机械瓣及生物瓣置换术后的PVL行介入封堵均有成功报道，而近年来研究显示，对于经导管置入Edwards支架瓣膜后的PVL也可以使用这个技术。对于瓣膜尺寸选择合适、置入位置合适的PVL，可以先用球囊后扩张技术改善支架与自身瓣膜的贴合情况，封闭瓣周空间，如若后扩张后仍存在局限性反流，可以使用经导管封堵器(Amplatzer vascular plugⅢ)来减少PVL。但现在可使用的封堵器形状并不能完全适应PVL的月牙状形态，容易残余漏及溶血，也可能增加栓塞风险，此外，封堵器放置或选择不当时可能发生脱落，或影响瓣膜开闭。介入封堵技术及器材还需要进一步的发展改善［26］。

3.5 新技术

为了减少术后PVL的发生及改善预后，移植瓣膜的设计及操作技术在不断改进。“第二代”Edwards公司瓣膜——SAPIEN 3瓣膜在设计上增加了一个特殊的裙边，用以封闭可能出现的瓣周残余空间。一些新的自膨胀瓣膜如:Symetis(Symetis SA、Ecublens、Switzerland、Natick、MA、USA)同样含有“裙边样”设计用以减少发生PVL的风险。而另外一种美国公司的The Direct Flow Medical瓣膜设计了一种环状结构，覆盖于主动脉的左室流出道的一侧，以减少PVL的发生。此外，随着新的操作技术(如:重新定位/再获取功能、瓣周填补技术、精确的介入成像技术等)的发展，TAVI术后PVL的发生率会逐步减低［27］。

4 结语

随着经导管主动脉瓣膜置换术的不断发展，越来越多的严重瓣膜狭窄的患者选择了这一微创、安全的新兴治疗手段，然而术后PVL的出现，会减少TAVI的获益，对近、远期预后产生不利影响。因此，术前明确主动脉根部的解剖特点，术后及时准确地对PVL的严重程度进行评估并采取有效的处理措施是减少PVL、促进TAVI技术发展的重要条件，而随着新一代瓣膜的研发、操作技术的成熟及改进，PVL的发生率会逐步减少，TAVI会得到更加长远的发展。

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Advances in Paravalvular Leakage after Transcatheter Aortic Valve Im plantation

CHEN Chenyang，FANG Zhenfei
(Department of Cardiology，The Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011，Hunan，China)

重度主动脉瓣狭窄是老年人中发病率及病死率较高的疾病，经导管主动脉瓣置入术(TAVI)已经成为具有手术禁忌及高风险患者的替代治疗。然而相比于外科瓣膜置换术，TAVI术后更容易发生瓣周漏。研究显示，超过70%的TAVI术后患者会出现不同程度的瓣周漏，与此同时，术后瓣周漏被认为是近、远期死亡的独立危险因素，即使轻度瓣周主动脉反流也会严重影响患者生存率。现通过综合分析文献，对TAVI术后瓣周漏的评估方式、发病机理、处理方法及相关进展做一综述。

主动脉狭窄;经导管主动脉瓣膜置入术;瓣周漏

Severe aortic stenosis is themain cause ofmorbidity and mortality in older people.Transcatheter aortic valve implantation (TAVI)has became an alternative treatment for patientswith either a high risk，or a contraindication for surgical operation.However，several studies have demonstrated thatup to 70%ofall TAVIpatients suffer from paravalvular leakage after the procedure，which is higher than with surgical aortic valve replacement.Paravalvular leakage is also an independent predictor ofmortality after TAVI，and has a negative effect on prognosis.This review will discuss the current literature with respect tomechanisms，assessment and treatment strategies of paravalvular leakage following TAVI.

aortic stenosis;transcatheter aortic valve implantation;paravalvular leakage

1004-3934(2015)01-0018-05

R654.2;R815

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.006

2014-06-09

陈晨阳(1989—)，在读硕士，主要从事结构心脏病介入研究。Email:songxiaohuaccy@163.com

方臻飞，副教授，硕士生导师，博士，主要从事结构心脏病介入研究。Email:zhenfeifang0829@gmail.com