重组活化因子Ⅶ治疗创伤性失血的研究进展

冯筑生，尹 文

全球约1/10的死亡是由创伤所造成，而非控制性出血则是创伤患者死亡的主要原因之一［1］。严重失血患者常常需要采取外科手术、血管介入和输血等综合措施来挽救生命，其中输血存在配型不符、过敏反应、输血相关性急性肺损伤和循环负荷过重等诸多风险，失血和组织损伤所导致的急性凝血功能障碍会明显增加危重患者的死亡率，近年来研发了一系列止血药物，致力于减少临床输血需求和降低创伤性凝血功能障碍的发生率［2］。氨甲环酸、重组活化因子Ⅶ(recombinant activated factorⅦ，rFⅦa)、纤维蛋白原和凝血酶原复合物等多种新型辅助止血药物逐渐进入广大临床科研工作者的视野并引起了浓厚兴趣。本文就rFⅦa治疗创伤性失血方面所取得的研究进展进行综述。

1 作用机制

凝血因子Ⅶ(FⅦ)属于丝氨酸蛋白酶，存在于新鲜血浆中并在肝脏中合成，由于其生成过程需要维生素K的参与，又被称为维生素K依赖性凝血因子。rFⅦa采用DNA重组技术人工合成，其结构与人体血浆纯化的FⅦa类似，并可替代FⅦa发挥生理功能。关于rFⅦa的作用机制主要有两种观点:一种认为rFⅦa通过结合血管损伤部位暴露的组织因子，产生凝血酶，从而增强止血活动［2］;另一种认为其通过影响活化血小板表面的活化因子X(FXa)和活化因子IX(FIXa)发挥作用［3］。

2 发展历史

rFⅦa作为一种促凝因子既往被批准应用于治疗血友病、先天性Ⅶ因子缺乏和血小板无力等［4］，目前已拓展到肝移植、肝功能衰竭、产后出血、外科手术和创伤等多个领域，成为治疗急性创伤性失血和改善医源性凝血功能障碍的一种新型辅助治疗手段［5］。rFⅦa治疗创伤性失血的临床报道最早见于Kenet等［6］1999年在《Lancet》上发表的一篇病例报告。在此之后，rFⅦa引起了军方的极大兴趣，并在伊拉克和阿富汗战场上得到应用。近年来军队和地方医疗机构开展了多项临床研究，其中比较有影响力的则是由20个国家和100家医院参与的前瞻性、随机、双盲和多中心的CONTROL研究［7］。

3 rFⅦa治疗创伤的研究

对rFⅦa治疗创伤安全性和有效性的评价研究指标主要包括早期和晚期的死亡率和发病率，红细胞和其他血液制品输入量，血栓栓塞及其他不良事件发生率等［8］，但在各个研究中rFⅦa的给药剂量和给药时机不尽相同，CONTROL研究给药按照首次200μg/kg静脉注射，之后1h和3h100μg/kg静脉注射的方式进行，Klitgaard等［9］针对这种给药方式的药代动力学研究显示，rFⅦa的平均清除率为40mL/(kg·h)，半衰期为2．4h。

3．1 rFⅦa治疗钝挫伤 Boffard等［10］对143例钝挫伤患者的研究显示:与安慰剂组相比，rFⅦa组48h内红细胞输入量明显减少(预计减少2．6U红细胞，P=0．02)，大量输血(＞20U红细胞)发生率明显降低(14%∶33%，P=0．03)，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)发生率明显降低(4%∶16%，P=0.03)。Hauser等［7］研究481例钝挫伤患者后发现，rFⅦa组和安慰剂组48h内红细胞输入量分别为(7．8±10．6)U和(9．1±11．3)U红细胞(P=0．04)，血液制品(包括红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板、凝血酶原复合物和冷沉淀等)输入量分别为(19．0±27.1)U和(23．5±28．0)U(P=0．04)，30d内死亡率分别为11．0%和10．7%(P=0．93)。

3．2 rFⅦa治疗创伤伴凝血功能障碍 由于凝血因子和血小板的稀释和消耗、纤维蛋白溶解、酸中毒和低体温，相当一部分创伤患者会在损伤早期发生凝血功能障碍，Rizoli等［11］针对创伤伴凝血功能障碍患者的研究中rFⅦa组的红细胞输入量平均减少2．6U(P=0．02)，新鲜冰冻血浆(660mL∶1400mL，P＜0．01)、血小板(100mL∶300mL，P=0．01)输入量和大量输血发生率(6%∶29%，P＜0．01)都明显下降。Grottke等［12］认为rFⅦa可以有效改善低纤维蛋白血症状态下的凝血指标，减少机体失血，rFⅦa同纤维蛋白原联合运用可以更加有效地发挥其凝血作用。

3．3 rFⅦa治疗颅脑损伤 创伤性颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)也是创伤患者的主要死亡原因之一，严重TBI患者约有半数伴有凝血功能异常，Yuan等［13］采用低剂量rFⅦa(20μg/kg)治疗TBI伴凝血功能障碍的患者，可以明显改善国际标准化比值和乳酸水平，对于进行性出血损伤其作用效果更加明显。Narayan等［14］按照40、80、120、160和200μg/kg 5种rFⅦa给药方式对创伤性颅内出血的患者进行治疗，结果显示各组死亡率无明显差异。血肿增加体积在安慰剂组和rFⅦa组分别为21．0mL和10．1mL，两者无显著性差异，但80～200μg/kg剂量组与安慰剂组相比，却明显减少血肿的发展。Kim等［5］的研究显示院前针对TBI使用rFⅦa可以减少神经元细胞坏死和减轻颅内出血。

3．4 在即时检验指导下开展rFⅦa治疗 血液黏弹性即时检验(point of care，POC)技术包括旋转式血栓弹力测定法和血栓弹力图等，相比传统的凝血检验，POC可以更加快速、准确、全面地反映创伤患者的凝血功能。Yao等［15］利用血栓弹力图对38例腹部创伤后接受和未接受rFⅦa治疗患者的凝血状况进行检测，结果发现rFⅦa组的平均给药剂量为52．3 μg/kg(24．0～95．6μg/kg)，48h内的凝血功能改善明显，与未接受rFⅦa治疗的患者相比，rFⅦa组的血栓弹力图R值减少，红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆的输入量更少，利用血栓弹力图指导rFⅦa的使用，可以更加有效地纠正创伤相关性凝血功能障碍和减少血液制品输入量。Schochl等［16］认为利用POC技术检测血液黏弹性指标指导输入rFⅦa，可以限制和减少凝血酶产生过程中对机体造成的损伤。

3．5 rFⅦa治疗的不良反应 多项研究［13，17－18］显示rFⅦa不会增加不良事件(包括动静脉血栓及其并发症)发生风险，但可能和急性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死的发生有一定关系。Bucklin等［18］比较了出血伴凝血功能障碍的患者使用低剂量(＜50μg/kg)和高剂量(≥50μg/kg)rFⅦa的不良事件发生率，两组血栓栓塞发生率分别为14%和10．6%(RR=0．76;95%CI，0．31～1．82)，亚组分析显示穿透伤患者的血栓栓塞发生率更高(18．1%和33．3%)。

3．6 影响rFⅦa治疗的因素 澳大利亚和新西兰合作的一项针对rFⅦa治疗严重出血的多因素回顾分析显示:给药前的pH值和出血严重程度是影响rFⅦa作用效果和患者28d死亡率的独立因素，pH＜7．1的患者即使运用rFⅦa死亡率仍高达81%［19］。为研究凝血酶原时间(prothrombin time，PT)对rFⅦa治疗预后的预测作用，McMullin等［20］按照给药1h后的PT将患者分为PT≥18s和PT＜18s两组，结果显示PT≥18s组患者的24h死亡率、30d死亡率、大量输血发生率和ICU住院天数都明显增加，由于给药后PT≥18s的患者常常伴有血红蛋白、纤维蛋白原和血小板水平的降低，这部分患者临床结局往往更差，需要额外的成分输血。McMillen等［21］针对接受大量输血和rFⅦa治疗的出血性休克患者的一项逐步回归分析显示，年龄增大(OR=1．048;95%CI，1．008～1．091;P=0．02)、PT延长(OR=1．561;95%CI，1．152～2．116;P=0．04)、新鲜冰冻血浆输入量增加(OR=1．098;95%CI，1．023～1．179;P=0．01)都是此类患者的死亡危险因素，而血小板输入量则是此类患者的保护因素(OR=0．645;95%CI，0．446～0．932;P=0．019)。许多临床和动物试验都提示严重低体温和酸中毒会导致接受rFⅦa治疗的创伤患者预后不佳，因此一些临床指南都不推荐对这类创伤患者使用rFⅦa，这在一定程度上限制了rFⅦa的应用［22］。

4 总结

近年来的多项研究都显示rFⅦa可以减少创伤患者的红细胞输入量、血制品输入量和ARDS等严重不良事件发生率，不会造成血栓栓塞发生率的增加，但其并不能够降低严重创伤失血性患者的早期和晚期死亡率，目前rFⅦa作为新型辅助止血药物已被整合到止血性复苏的策略当中，而在旋转式血栓弹力测定法和血栓弹力图等新型检验技术的指导下能够更加安全有效地发挥其临床功效。虽然CONTROL研究由于未达到预期治疗效果(预期死亡率:10．8%∶27．5%，实际死亡率:12．2%∶11．0%)和面临危重患者入组困难而被终止［7］，美军和英军近几年也开始减少rFⅦa的使用而增加氨甲环酸的使用，但许多研究都显示rFⅦa对于救治钝挫伤、伴凝血功能障碍和颅脑创伤的患者具有一定作用。今后对于rFⅦa治疗创伤的研究应该转向针对特定类型的创伤患者，而不是针对所有类型创伤患者(例如穿透伤患者不推荐使用rFⅦa)，同时考虑体温过低和酸中毒等因素对rFⅦa发挥作用的影响，而其作用时机、给药方式、适应证和不良反应等等一系列问题仍然值得进一步研究和探索。

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