严重创伤性凝血病防治新进展

赵晓东，刘红升

·专家论坛·

严重创伤性凝血病防治新进展

赵晓东，刘红升

【摘要】失血作为严重创伤患者早期死亡的首要原因，一方面与无法控制的创伤出血有关，另一方面则与失血后凝血病有关。新近关于创伤性凝血功能障碍及凝血病急救医学得到发展，主要表现在基础研究的深入和临床医学救治措施的改进。本文阐述了严重创伤凝血病新观点及认识，旨在加深临床对该病症发生、发展的整体认识，以提高救治效率。

【关键词】创伤；凝血病；防治

作者单位：100048北京，首都地区军队急救中心；解放军总医院第一附属医院急救部

创伤已消耗了全球大量医疗资源[1]，虽然院前急救、急诊外科、急诊复苏和重症监护技术取得了长足的进展，但是重症创伤患者因出血致死的比例依然高居不下,其中1/4的患者均在早期发生凝血病。凝血病不但发生早，且死亡率更高达80%左右[2-3]。本文就该病的防治新进展进行阐述。

1严重创伤性凝血功能障碍及凝血病定义

1.1急性创伤性凝血功能障碍(acute traumatic coagulopathy，ATC)与创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)临床上严重创伤患者出现凝血病理生理的紊乱有两种公认的类型： TIC和医源性凝血病[2]。在严重创伤后的超急性期可以检测到凝血功能障碍，即创伤后早期(1h内)即可监测到的一种内源性低凝状态称之为ATC。10%~25%的创伤患者存在 ATC，ATC是由组织创伤和低灌注驱动，同时因为持续失血、静脉输注晶体液或红细胞等低凝血液产物导致血液稀释、酸血症、凝血因子消耗，随后逐渐出现的低体温及炎症反应可导致凝血功能紊乱进一步加重，其特征是患者全身低凝及纤溶亢进，最终导致TIC。TIC是内因性的、主要针对继发于组织创伤和低灌注的止血路径调节异常的病理反应。尽管明确定义TIC仍有一定限制,但ATC与TIC可能就是在动态变化过程中的两个术语，其差别可能仅在于凝血障碍的程度不同[4-5]。

1.2理解TIC还需要更多的研究利用临床实验室检测可以诊断凝血障碍,如国际标准化比率、活化部分凝血酶原时间和粘弹性实验。在急诊科进行这些测试虽然已大大提高TIC的诊断率，但由于异常实验室数据并不总等同于临床相关的出血，同时TIC出血具有不可控性,不仅创伤部位出血，还可表现为全身弥漫性出血。因此区分TIC的出血除医生在床旁观察外，确定相关实验室检测对于理解TIC也很重要。然而,直到目前，临床上仍然没有外科医生关于创伤患者凝血功能障碍的前瞻性研究。另外，由于老龄人口中常用的抗血小板和抗凝治疗造成医源性凝血病,也增加了TIC的复杂程度、急诊临床识别和治疗难度。

2创伤性凝血功能障碍及凝血病的机制

以前TIC的机制研究主要关注的是凝血因子的消耗或稀释、体温过低和酸中毒，虽然这个“死亡三联征”仍然是当今TIC病理生理的关键组成部分，但隐藏在TIC背后的机制研究已经揭示其病理生理机制更为复杂，存在更多方面的原因。最新研究表明：血小板功能障碍的作用、内皮细胞的激活、内源性抗凝作用、纤维蛋白原的改变和亢进的纤溶系统均对创伤患者发生TIC起到了促进及诱发作用。

2.1血小板功能异常虽然既往公认血小板计数是创伤患者输血需求和生存的决定因素,但临床发现当创伤患者发生TIC出血不止时，血小板计数仍然正常。因此人们开始质疑，当患者发生严重创伤和大量出血时血小板是否出现了功能障碍。

在已有研究中，Solomon和Windelov等[5-6]确认，创伤患者存在严重持续的血小板功能障碍，并且该结果与这些患者的早期及晚期死亡率均相关。研究结果进一步显示血小板功能障碍不仅针对二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)和花生四烯酸,而且也针对胶原蛋白、凝血酶受体-活性肽,表明血小板全部功能障碍是由于创伤的原因而不是送往医院之前使用抗血小板药物的作用。Sillesen等[7]从脑损伤和出血的猪模型中发现血小板存在明显功能障碍，发生时间在创伤后15min~2h，当失血致红细胞容量减少时伴随ADP刺激可引起血小板选择性功能减退，红细胞通过释放ADP和血栓素促进血小板聚集，血小板与ADP聚集、血细胞比容和血红蛋白的有害关系为血小板功能障碍提供了新见解。此外因为存储后血小板的改变导致输注体内的血小板止血活性降低，30%~60%的血小板功能可能会丢失[8-9]。考虑到血小板在控制出血方面的重要性, 创伤后血小板功能障碍和发生机制仍需要探讨。

2.2活化蛋白C活化蛋白C(activated protein C，APC)在创伤早期的作用和对TIC发展的细胞保护和抗凝双重功能已被公认[10-12]。APC在凝血酶形成后生成，血栓调节蛋白与内皮细胞蛋白C受体结合,激活蛋白C。APC信号通过蛋白酶活性受体从而刺激抗炎和抗凋亡途径,同时也限制了内皮细胞的通透性，由于凝血酶降解减少和血栓调节蛋白活性增加导致凝血酶血栓调节蛋白C抗凝途径的增强。尽管凝血酶被视为一种促进纤维蛋白形成的血凝剂，但活化蛋白C可使凝血酶与血栓调节蛋白结合从而使它从促凝转变成抗凝，随后活化蛋白C通过抑制因子Va及Ⅷa发挥抗凝功能，同时通过抑制纤溶酶原激活物活性和凝血酶激活的纤溶抑制物的形成发挥纤溶性。因而，上述事件共同作用导致患者低凝状态及纤溶亢进。同时凝血蛋白酶的激活通过细胞表面跨膜的蛋白酶受体可以诱导炎性反应，而炎性反应的激活反过来可加剧凝血紊乱。这些有意义的研究结果对指导理解TIC及最终指导治疗都将提供重要的帮助。

2.3内皮功能障碍生理条件下，内皮细胞可生成众多的抗凝剂，可以下调凝血酶生成,包括血栓调节蛋白、内皮细胞蛋白C受体、多糖蛋白质复合物、软骨素、硫酸乙酰肝素等。有研究发现创伤后血浆CD138(多糖蛋白质复合物中的一种蛋白多糖)水平明显增加，脱落多糖蛋白质复合物进入循环有抗凝作用。5%严重创伤患者血浆中可以测出内生肝素化，表明内皮多糖蛋白质复合物的退化导致自身肝素化[13]。最近出血性休克大鼠模型的数据表明,失去多糖蛋白质复合物屏障也会增加渗透率和血管通透性,增加炎症和水肿并发症的可能性。多糖蛋白质复合物可以通过新鲜冷冻血浆(FFP)复苏修复[14]。Sillesen 等[7]发现在多发性损伤和出血性休克模型中,当模型猪丢失了血容量的40%后，输注FFP或输生理盐水两组实验中，FFP复苏组血小板聚集对ADP和花生四烯酸反应更高，有统计学意义，和血栓弹力图的评估一致。同时随着FFP组血浆纤维蛋白原增加,内皮激活标记物血管细胞黏附分子的表达减少，研究者认为FFP可以改善血小板功能,提高纤维蛋白原水平,并激活内皮细胞。除了FFP介导的控制血液稀释和纤维蛋白原的消耗，减少内皮细胞激活后，FFP还可以改善创伤诱导的血小板功能障碍，这可能是由于减少系统性活化和黏附的血小板内皮受损,导致更多的循环中血小板参与止血[9-12]。这些数据进一步支持FFP在损伤后作为最佳复苏的液体控制出血和恢复凝血系统平衡，为临床输注FFP提供理论支持。

2.4氧化修饰Burney等[15]提出一个潜在独立于内源性抗凝血的新机制—抑制凝血因子失活机制解释创伤后凝血功能障碍。该机制认为，白细胞、血小板和内皮细胞在炎症信号、创伤和组织灌注不足后释放活性氧，在循环中突然地大幅增加活性氧可能对体内止血产生潜在深远的影响，会导致纤维蛋白分子的羧基区域发生横向聚合纤维蛋白聚合变化,导致纤维蛋白网中断组装，破坏血凝块的强度。因为氧化应激是普遍的,因此氧化损伤可能发生在很多疾病中,如由于创伤导致的出血性休克。这些证据表明氧化修饰纤维蛋白的次级损伤可能导致TIC。

2.5纤溶亢进最近报道纤溶亢进在创伤患者中是致命的临床征象，虽然严重纤溶亢进的发生只影响小部分创伤患者，但是,它与严重的创伤、休克和非常高的死亡率均相关[16]。Raza等[17]描述纤维蛋白溶解过度流行病学显示,绝大多数创伤患者表现出某种程度的纤维蛋白溶解,5%的患者出现严重纤维蛋白溶解过度,并不是由于体温过低或医源性并发症,表明这种情况是一种截然不同的疾病并可能导致TIC。有研究认为与纤维蛋白溶解过度的患者死亡率76%相比,没有纤维蛋白溶解过度的患者死亡率只有9%，诸多的研究已经定义，只要血栓弹力图提示纤维蛋白溶解过度30%，就应该给予药物干预策略。最近研究证明，内皮损伤后释放组织型纤溶酶原激活物增强纤溶功能，休克时纤溶酶原激活物抑制剂的功能受到抑制，从而促进了纤溶亢进，在酸中毒和低体温的影响下,生理状态被常见的休克、低灌注损伤代替后,纤维蛋白溶解，表明tPA-诱导体外纤维蛋白溶解，在酸中毒的条件下增强,但在体温过低的条件下被减弱。这一发现支持通过适当的复苏，酸中毒能够迅速逆转。它还为体温过低的治疗提供了理论支持，有重要的意义[18]。最近有报道称凝血酶潜在作用可激活纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，公布了与无凝血障碍的创伤患者相比，发生凝血障碍患者血流循环中TAFI浓度和抗原浓度随着创伤发生时间的延长而增长。在创伤发生TIC时和8d后，患者已经显著降低TAFI活动，然而TAFI抗原水平却没有差别。临床发现，输入红细胞及血浆24h后可以减少TAFI活动，虽然这是个小样本实验,但这些数据表明,低效的凝血酶生成可以调解下游缺乏TAFI激活,从而抑制纤维蛋白溶解[19]。鉴于纤溶亢进的杀伤力和它加剧TIC作用,临床要更加重视该分子机制对推动凝血功能障碍的作用，可能会改进TIC的诊断敏感性和药物干预，纤溶亢进对理解TIC的机制意义重大。

3创伤性凝血功能障碍及凝血病的诊断

3.1传统凝血指标检测诊断TIC的局限性如前所述，TIC是从ATC进展而来，ATC是动态的急性进展，经历了各种凝血障碍阶段(即低凝、纤维蛋白溶解、高凝)，这就给临床上快速、准确的诊断带来了巨大的挑战。传统的凝血功能检测均为静态分析，由于其静态特性只能评估血浆源性介质和低凝的状态，没有考虑到低体温或代谢性酸血症的生理效应，因此无法代表明显低温或酸中毒创伤患者体内真正的凝血状态，且由于加入了缓冲剂，准确性进一步降低。因此传统凝血指标检测使得急诊外科医师面临更多诊断困惑[20]。

3.2粘弹性实验诊断TIC的优势凝血是一个复杂的过程，粘弹性实验[血栓弹力图(TEG)和旋转或血栓弹力计(ROTEM)]被认为是更全方位的凝血测试[14]。需要强调的是，它是唯一可提供血栓形成与纤溶信息的检测方法，这是凝血过程中互相对立的两个重要方面。此外，它还考虑到了全血中整个凝血级联反应与血小板功能间的相互作用。粘弹性实验既对凝血的生理机制同时又对TIC的动态性质和时效性提供了一个更好的理解。粘弹性实验进一步表明，TIC是一个动态和不可预知的进展过程，包括正常的凝血、高凝、低凝和纤维蛋白溶解亢进动态变化。在某种程度上，体内在任何时间点的凝血障碍程度取决于或者反映组织损伤的严重程度。研究发现，对那些发生严重创伤(ISS>16)或伴有创伤性休克的患者，利用TEG技术可以快速发现约34%的患者发生纤溶亢进，而这些患者也最可能需要大量输血。与此相反，那些不需要输血或仅需少量输血的患者，显示正常的粘弹图。最近的临床研究和动物实验[18，20]表明， 在评估创伤后凝血功能障碍方面，TEG较传统的凝血试验更为准确。根据这些意见，粘弹性实验血凝块强度的持续下降可以作为TIC的广义定义[21]。

4由直觉向科学转变的创伤后凝血功能障碍复苏治疗

在过去30年里，尽管对创伤性凝血功能障碍及凝血病认识逐渐深入，控制性复苏技术、“死亡三联征”概念的提出及临床运用对降低创伤患者的死亡率起了一定作用，但是TIC仍是改善严重损伤患者预后的主要挑战[22]。近年随着TIC基础研究的深入，治疗TIC措施已经向着病理机制研究派生出更加科学的治疗措施，如粘弹性实验(TEG和ROTEM)导向化治疗、大量输血方案转变，而这种转变仍在持续进行与发展中，这必将为急诊临床治疗TIC带来福音。

4.1刻不容缓诊断TIC鉴于严重创伤患者发生ATC、TIC的时效均在早期，因此急诊外科医师必须对严重创伤患者提高警惕，特别是对有严重创伤(ISS>16)或者颅脑损伤(GCS<8)的患者，采取入院后立即对此类患者行粘弹性实验，以利于快速诊断正在发生的凝血功能障碍，只有这样才有利于减少失血，逆转存在的凝血功能障碍，恢复止血功能。

4.2基于粘弹性实验结果的TIC病理学改变及处理方式应用粘弹性实验结果，可以从整个动态过程来监测凝血过程，现已为临床带来了快速、准确的凝血障碍监测，同时还可以通过实时监测凝血功能进行“高凝状态”的复苏治疗。使用粘弹性实验指导成分输血治疗已成为液体复苏治疗的一个有机组成部分，使得对创伤患者凝血功能的单次检测中获得的各种快速血栓弹力图(r-TEG)值都不再是孤立的检测值， 而是所有血液成分相互作用、凝血过程连续变化的反应。最近一项来自欧洲的报道称，创伤患者的纤溶亢进可通过ROTEM进行鉴别。r-TEG还可以实时监测患者的“高凝状态”，该方法可能有以下优点：通过对可鉴别的凝血功能异常进行特异的目标导向治疗，减少输血量；通过更有效的恢复生理性自体调节及早纠正凝血功能异常；由于纠正凝血功能障碍后止血改善，急性失血期的生存率提高；由于减轻了包括成人呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍在内的免疫炎症反应失衡程度，晚期的预后改善。目前国内外多份临床文献从各个角度对它的临床诊疗效果进行了论证，支持通过粘弹性实验结果诊治TIC[23]。

4.3严重创伤大量输血时如何防治TIC临床上，严重创伤患者急性失血量达自身血容量的30%~50%时，往往需要大量输血。但是大量输注晶体胶体液及不含凝血因子的血液成分常又可合并TIC，造成围手术期病死率、再次手术及感染率上升,如何合理有效地给严重创伤大失血患者大量输血成为近年关注的热点。国内2015年新版《严重创伤输血专家共识》[24]定义了大量失血及大量输血的概念及输血时推荐意见，同时指明大量输血时防治TIC 需要启动大量输血方案(massive transfusion protocol,MTP)，作为急诊外科医师应该熟练掌握这些共识，从而降低创伤死亡率[25]。

4.4治疗TIC的金字塔TIC归纳起来的综合治疗措施为：首先外科止血，损害控制性外科与复苏，对于大出血患者仅给予有效止血而不是精细手术，控制外科包括对伤口的加压、包扎、缝合、钳夹和纤维蛋白粘合剂粘合。然后评估患者基础条件，包括体温、pH值、钙离子浓度、血红蛋白浓度，给予成分输血:包括成分血制品的输注比例，凝血因子复合物、重组活化因子的运用，对于有明显出血危险患者，氨甲环酸按规定使用，目标导向输血方案等。

5结语

现有促进TIC发展机制的研究结果表明：凝血路径上各个成分之间相互作用，以及一个成分的失调就能够对另一个产生决定性影响,从而导致凝血功能障碍发生恶性循环。因此,目前救治严重创伤至关重要的是建立时间观念，关注引发凝血失调早期事件，并减少TIC恶化、扩大和随后的过度出血，这就迫切需要揭示TIC发展机制的高质量实验数据，从而改善TIC早期生存率，有利于严重创伤患者从长期、持续的创伤病理生理中恢复过来。

参考文献:

[1]Norton R,Kobusingye O.Injuries[J].N Engl J Med,2013,368(18):1723-1730.

[2]Maegele M,Schochl H,Cohen MJ.An update on the coagulopathy of trauma[J].Shock,2014,41(S1):21-25.

[3]Johnsson PL,Sorensen AM,Larsen CF,et al.Low hemorrhage-related mortality in trauma patients in a level I trauma center employing transfusion packages and early thromboelastography-directed hemostatic resuscitation with plasma and platelets[J].Transfusion,2013,53(12):3088-3099.

[4]Jessica C,Cardenas,Charles E,et al.Mechanisms of trauma-induced coagulopathy[J].Curr Opin Hematol,2014,21(5):404-409.

[5]Solomon C,Traintinger S,Ziegler B,et al.Platelet function following trauma: a multiple electrode aggregometry study[J].Thromb Haemost,2011,106(2):322-330.

[6]Windelov NA,Sorensen AM,Perner A,et al.Platelet aggregation following trauma: a prospective study[J].Blood Coagul Fibrinolysis,2014,25(1):67-73.

[7]Sillesen M,Johansson PI,Rasmussen LS,et al.Platelet activation and dysfunction in a large-animal model of traumatic brain injury and hemorrhage[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,74(5):1252-1259.

[8]Reddoch KM,Pidcoke HF,Montgomery RK,et al.Hemostatic function of apheresis platelets stored at 4℃ and 22℃[J].Shock,2014,41(S1):54-61.

[9]Sillesen M,Johansson PI,Rasmussen LS,et al.Fresh frozen plasma resuscitation attenuates platelet dysfunction compared with normal saline in a large animal model of multisystem trauma[J].J Trauma Acute Care Surg,2014,76(4):998-1007.

[10]Campbell JE,Meledeo MA,Cap AP.Comparative response of platelet fV and plasma fV to activated protein C and relevance to a model of acute traumatic coagulopathy[J].PLoS One,2014,9(6):e99181.

[11]Cornet AD,Hofstra JJ,Vlaar AP,et al.Activated protein C attenuates pulmonary coagulopathy in patients with acute respiratory distress syndrome[J].J Thromb Haemost,2013,11(5):894-901.

[12]Cornet AD,Groeneveld AB,Hofstra JJ,et al.Recombinant human activated protein C in the treatment of acute respiratory distress syndrome: a randomized clinical trial[J].PLoS One,2014,9(3):e90983.

[13]Torres LN,Sondeen JL,Ji L,et al.Evaluation of resuscitation fluids on endothelial glycocalyx,venular blood flow,and coagulation function after hemorrhagic shock in rats[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,75(5)：759-766.

[14]Rahbar E,Baer LA,Cotton BA,et al.Plasma colloid osmotic pressure is an early indicator of injury and hemorrhagic shock[J].Shock,2014,41(3):181-187.

[15]Burney PR,White N,Pfaendtner J.Structural effects of methionine oxidation on isolated subdomains of human fibrin D and αC regions[J].PLoS One,2014,9(1):e86981.

[16]Chapman MP,Moore EE,Ramos CR,et al.Fibrinolysis greater than 3% is the critical value for initiation of antifibrinolytic therapy[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,75:961-967.

[17]Raza I,Davenport R,Rourke C,et al.The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients[J].J Thromb Haemost,2013,11(2):307-314.

[18]Dirkmann D,Radu-Berlemann J,Gorlinger K,et al.Recombinant tissue type plasminogen activator-evoked hyperfibrinolysis is enhanced by acidosis and inhibited by hypothermia but still can be blocked by tranexamic acid[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,74(2):482-488.

[19]Cardenas JC,Matijevic N,Baer LA,et al.Elevated tissue plasminogen activator and reduced plasminogen activator inhibitor promote hyperfibrinolysis in trauma patients[J].Shock,2014,41(6):514-521.

[20]Johansson PI.Coagulation monitoring of the bleeding traumatized patient[J].Curr Opin Anesthesiol,2012,25(2):235-241.

[21]Davenport R,Khan S.Management of major trauma hemorrhage: treatment priorities and controversies[J].Br J Haemotol,2011,155(5):537-548.

[22]Gray A,Jairath V,Kahan B,et al.Restrictive versus liberal blood transfusion for acute upper gastrointestinal bleeding(trigger):pragmatic, cluster randomised,feasibility trial[J].Emerg Med J,2014,31(9):780.

[23]National Blood Authority(NBA).Patient blood management guide: module 1-critical bleeding/massive transfusion.http://www.blood.gov.au/system/files/documents/pbm-module-1.pdf

[24]文爱清，张连阳，蒋东坡，等.严重创伤输血专家共识[J].中华创伤杂志，2013，29(8)：706-710.

[25]National Health and Medical Research Council(NHMRC).A guideline to the development,evaluation and implementation of clinical practice guidelines.http://www.nhmrc.gov.au/_files_nhmrc/publications/attachments/cp30.pdf

(本文编辑：黄利萍)

·临床问答·

问题1：创伤性休克复苏的基本原则是什么？

解答：(1)止血是休克复苏的核心。创伤性出血时，首先应解决的问题是止血。对外出血止血的方法，有条件时应手术止血，条件不足时可根据出血的情况采用大动脉出血的临时止血法和局部加压包扎措施止血。当怀疑休克是由于内出血引起，应在液体复苏同时进行紧急手术以止血。(2)维持有效血容量是复苏的关键。有效血容量降低及其引发的全身组织灌注不足和缺血低氧是休克的关键病理生理机制。复苏必须采用多种措施迅速恢复有效血容量，恢复组织氧供。

(孙海晨南京军区南京总医院，江苏 南京210002)

Emergency prevention and treatment of the coagulopathy of severe trauma

ZHAOXiao-dong,LIUHong-sheng

(Military Emergency Center of Capital Region,Department of Emergency,First Affiliated Hospital

of Chinese PLA General Hospital,Beijing100048，China)

【Abstract】Blood loss is one of the early leading causes of death of severe trauma patients.On the one hand,it was associated with uncontrollable trauma bleeding.On the other hand,it was associated with coagulopathy after traumatic bleeding.Recently,emergency medicine of traumatic coagulation dysfunction and coagulopathy had made some new development,mainly in the field of basic research and improvement of their clinical management.In this paper,some new ideas and understanding of the severe traumatic coagulopathy were reviewed to help emergency doctors to understand its occurrence and development so as to improve the clinical efficacy.

【Key words】trauma;coagulation;treatment

(收稿日期：2015-07-28；修回日期：2015-09-01)

基金项目：国家重点基础研究发展规划(973)项目(2005CB522602)

【中图分类号】R 641

【文献标识码】A【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.06.001

文章编号：1009-4237(2015)06-0481-05