慢性乙型肝炎的中医药治疗

申 弘，聂红明，陈逸云，陈建杰

（上海中医药大学附属曙光医院肝病科，上海 200021）

慢性乙型肝炎的中医药治疗

申 弘，聂红明，陈逸云，陈建杰*

（上海中医药大学附属曙光医院肝病科，上海 200021）

中医学认为，慢性乙型肝炎属“湿热疫毒”内侵机体，长期深伏肝血，暗耗正气，逾时而发之病。清热化湿凉血“解毒”，能一定程度上抑制HBV的复制，并起到保肝降酶退黄的作用;而通过补虚扶正，调整机体的正气盛衰强弱，则可以调节机体对HBV的免疫应答反应，进而有助于抗病毒治疗;以补虚扶正与活血化瘀软坚通络，则可以不同程度地改善肝纤维化的程度。中医药个体化的辨证与辨病治疗，有利于改善患者的临床不适症状，提高整体生活质量。研究中药复方及中药单体的抗病毒、调节免疫、保肝降酶退黄、抗肝纤维化等综合作用，将是今后中医药治疗慢性乙型肝炎新的研究方向。

慢性乙型肝炎;乙型肝炎病毒;中医药疗法

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染引起的、以肝脏为靶器官损害的、呈进展性的传染性肝脏疾病。我国HBV感染呈中度流行，现约有2 000万例慢性乙型肝炎患者［1］，然而由于当前抗病毒治疗的局限性、免疫调节治疗缺乏针对性及其他因素影响，慢性乙型肝炎的临床治疗至今尚未获得满意的疗效。西医治疗主要以抑制病毒复制为主［2］，中医学认为，HBV属于“湿热疫毒”之范畴，感染外邪，内侵机体，而后深伏肝血，暗耗正气，逾时而发病。故“伏其所主”，通过清热化湿凉血“解毒”，则可以在一定程度上抑制HBV的复制治疗CHB。现对中医药治疗慢性乙型肝炎的现状概述如下。

1 抗病毒治疗

1.1 单味中药及其有效成分提取 研究［3-5］表明，叶下珠属植物水提取物，大黄乙醇提取物、虎杖乙醇及水提取物、诃子乙醇提取物、蕨麻乙醇提取物、苦参碱、大黄酚-8-O-β-d-葡萄糖苷、汉黄芩素、姜黄素、原儿茶醛等中药有效成分提取物在鸭乙肝病毒（DHBV）动物模型体内或HBV转染的细胞株2.2.15（HepG2.2.15 cells）体外细胞模型中表现出了不同程度的抑制细胞上清或体内的HBV或DHBV的复制及HBsAg和HBeAg或DHBsAg和DHBeAg的分泌，而且无明显的细胞毒性作用。其中叶下珠、苦参素制剂等单药治疗，或与干扰素（IFN）或口服核苷（酸）类似物（NAs）联合抗病毒治疗，也表现出了较高的HBV DNA及HBeAg阴转率和抗-HBe的阳转率［6-7］。然而中药及其单体抗HBV作用靶点和环节尚不明确，可能与抑制DHBV DNA或HBV DNA聚合酶的活性、改善肝细胞膜的结构，阻止病毒入胞及调节免疫相关。

1.2 中药复方 肖会泉等［8］曾利用HepG2.2.15细胞观察具有清热解毒、疏肝理气的中药复方GK-1抗HBV活性，发现该复方作用 4 d后，对 HBsAg和HBeAg的分泌有较好的抑制作用。钟正贤等［9］曾选用广西麻鸭乙型肝炎动物模型，选择具有清热解毒、利湿退黄的肝必康胶囊（三叶香茶菜、甜茶藤、溪黄草等）灌胃2周，发现肝必康胶囊具有抑制DHBV的作用。而唐苾芯等［10］曾观察补肾冲剂联合苦参素对肝肾亏虚兼湿热型CHB的临床疗效，发现补肾冲剂联合苦参素有较理想的近期抗病毒疗效，能有效抑制HBV复制。此外，亦有学者研究［11］发现，中药复方联合NAs抗病毒治疗，可以减少NAs导致的HBV变异。中药复方抗HBV的作用机制复杂，其有效成分及作用环节尚不明晰，可能存在多种抗病毒效应。

2 调节免疫

2.1 单味中药及其有效成分提取物 现代药理学研究［12］表明，补益类、清热解毒类及活血化瘀类中药的多糖、苷类、生物碱性、有机酸类等具有一定的免疫调节作用。另有研究［13-15］表明，枸杞多糖、黄芪多糖、茯苓多糖等多糖成分可以不同程度诱导树突状细胞（DC）的分化、成熟，刺激巨噬细胞释放细胞因子，促进特异性T或B淋巴细胞的增殖、转化，而且还可以诱生干扰素;氧化苦参碱则可以调节T淋巴细胞亚群的失衡，促进DC的成熟，调节Toll-like受体表达，提高 CHB 患者的 CD3+、CD4+、Th1、CTL、NK 细胞水平，抑制 FasL、Fas、TNF-α等肝细胞凋亡因子，调节宿主的免疫应答反应，增强抗病毒疗效［16-20］。许多单味中药及中药单体的免疫调节作用逐渐明确，应用后可以不同程度地参与CHB的免疫应答反应，有望成为今后免疫调节治疗药物筛选的目标。

2.2 中药复方 高月求等［21］研究发现，健脾方可以明显改善CHB患者树突细胞（DC）的功能。张茜茜等［22］研究发现，补肾健脾解毒法在一定程度上通过调节CHB患者外周血DCs的功能，恢复其下游DCs淋巴细胞功能，其中补肾法最佳，健脾法次之，解毒法最次。聂红明等［23］进一步研究发现，补肾法还可以提高CD3+、CD4+水平，并能促进细胞因子IL-2、IFN-γ的分泌。从上可以看出，中药复方的免疫调节机制和作用常涉及多个方面，这与CHB的极其复杂免疫病理机制恰有相似之处。故通过研究治疗CHB的经验效方的免疫调节机制，有助于进一步揭示CHB的发病机制，为临床治疗提供有针对性的免疫调节药物。

3 保肝降酶退黄

3.1 单味中药及其有效成分提取物 研究［24-25］表明，茵陈、大黄、甘草、水飞蓟、五味子、柴胡、垂盆草、山豆根、白芍等数十种单味中药可以不同程度地降低血清转氨酶及胆红素水平，促进肝脏功能的恢复。如茵陈含有香豆素、色原酮类、黄酮类以及绿原酸等多种利胆保肝成分，可以促进胆汁内胆酸和胆红素的代谢;大黄中的大黄素则可以减少胆汁酸及其他有毒化合物在肝脏中的蓄积，发挥退黄保肝功能;甘草中的甘草酸可以抑制肝损伤中的炎症因子，清除氧自由基来保护肝细胞膜，降低血清转氨酶及胆红素的水平;水飞蓟中的水飞蓟素具有抗脂质过氧化保护肝细胞膜的作用，有助于肝功能的恢复。这些单味中药的有效成分提取物经提取制剂加工，已形成了临床固定的保肝降酶药物，如联苯双酯或百赛诺、甘草酸制剂、水飞蓟素制剂等广泛应用临床。与此同时，部分单味中药因显著的保肝降酶退黄作用，制成了单味中药的复方制剂，如肝苏颗粒、垂盆草颗粒、鸡骨草颗粒等，为临床保肝降酶退黄治疗提供了更多的药物选择。

3.2 中药复方 李绍佐等［26］采用茵陈蒿汤加减联合西药护肝治疗病毒性肝炎，结果发现茵陈蒿汤加减联合西药治疗组的ALT、AST等肝功能指标改善优于西药对照组（P＜0.05），而研究显示，茵陈蒿汤加减方本是保肝良方，可促进肝细胞修复［27］;夏俊［28］曾选用甘露消毒丹加减联合拉米夫定治疗CHB，结果发现甘露消毒丹联合拉米夫定治疗组的ALB、TBIL、AST、ALT水平及临床症状和体征改善显著优于拉米夫定单药治疗组（P＜0.05）。此外，有学者［29］曾对国内外有关中药保肝降酶的临床随机对照试验进行系统评价，结果发现保肝降酶中药不仅有助于恢复、稳定肝功能，而且还可以促进HBeAg转阴及血清转换，降低HBV DNA载量等，在CHB治疗中具有重要作用。中药复方组方后成分复杂，其保肝降酶机制，可能与抗炎、减少渗出，清除自由基、抗脂质过氧化，稳定肝细胞膜、保护酶系统及细胞器，促进肝细胞再生及调节免疫等多个环节相关。

4 抗肝纤维化

4.1 单味中药及其有效成分提取物 体外实验研究［30］表明，中药有效成分可以通过抑制肝星状细胞的活化和增殖、调节细胞因子、干扰细胞的信号内转导等不同途径改善实验动物模型的肝纤维化程度。如单味中药冬虫夏草可以通过下调Smad3蛋白及TGF-β1 mRNA的表达，改善四氯化碳肝纤维化小鼠模型的纤维化程度［31］;丹参的有效脂溶性成分丹参酮ⅡA可以改善硫代乙酰胺肝纤维化小鼠模型的肝功能、抑制肝星状细胞活化、减少ECM生成［32］;川芎有效成分川芎嗪可通过降低TGF-β的表达以及改善Smad3与Smad7之间的失衡，进而逆转肝纤维化［33］。此外，苦参碱、汉方己甲素、黄芪总皂苷、槲皮素、甘草甜素等中药有效成分亦可通过不同的途径不同程度地改善实验动物模型的肝纤维化程度。

4.2 中药复方 抗肝纤维化常用中药组方多基于古代软坚、活血、散结治法［34］，研究［35］表明，以软坚散结、化瘀解毒、益气养血为主要功效的鳖甲软肝片通过抑制HSC活化及TGF-β1的表达，对纤维化形成过程中的基质金属蛋白酶进行调节，进而达到抗纤维的作用。周劲峰［36］曾选用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗代偿期乙肝肝硬化，分为复方鳖甲软肝片与恩替卡韦联用治疗组和恩替卡韦单药对照组，结果发现:治疗组的 AST、ALT、TBIL、LN、HA、PC-Ⅲ和 IV-C显著降低（P＜0.05），A/G升高显著（P＜0.05），证明复方鳖甲软肝片可以阻止纤维化进程，在一定程度上逆转肝硬化。而具有活血祛瘀、益精养肝的扶正化瘀方（丹参、桃仁、虫草菌丝等）［37］则通过抑制脂质过氧化，减轻损伤肝细胞炎症反应，抑制肝星状细胞增殖与胶原表达的活化功能等有效地抗纤维化治疗，而且临床疗效显著。此外鳖甲煎丸、小柴胡汤、复方861合剂等中药复方，在动物实验或临床研究中，均不同程度具有逆转或改善肝炎肝纤维化与早期肝硬化的作用，而且随着相关研究的深入，部分经验方已制成中成药，如扶正化瘀胶囊、鳖甲软肝片、安络化纤丸等，广泛应用抗肝纤维化治疗。

5 结语

CHB患者由于受到疾病本身、长期的就医心理压力及生活、工作负担影响，常表现出较多的临床不适症状，不仅影响着患者的生活质量，而且不利于疾病的治疗和恢复。中医临证则强调“因人制宜”且“心身统一”，通过望、闻、问、切四诊收集患者的主观症状及客观体征，然后进行个体化的辨证与辨病治疗，真正地改善患者的临床不适症状，提高整体生活质量，为抗病毒、保肝降酶等其他治疗提供有利条件。而在当前中医药及中西医结合治疗CHB的临床实践中，这种疗效优势越来越明显，而且随着中医药科学研究的发展，一些中医证候客观评价方法及手段的应用，如健康调查简表（SF-36量表）和慢性肝病量表（CLDQ），将为这一独特疗效优势提供充分的科学证据。

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Status of treatments of traditional Chinese medicine on chronic hepatitis B

SHEN Hong，NIE Hongming，CHEN Yiyun，CHEN Jianjie*
（Department of liver disease，Shuguang Hospital Affiliated Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200021，China）

TCM holds that，in chronic hepatitis B is a“hot and humid plague poison”abuse within the body，deep liver blood for a long time，dark vital qi，more than sometimes hair disease.Heat wet cooling blood detoxification，to a certain extent，inhibit HBV replication，and have the effect of protecting liver enzyme reduction back yellow;By tonify deficiency centralizer，adjust the body's vital qi'strength，then you can adjust the body's immune response to HBV，which helps to antiviral treatment;To tonify deficiency centralizer and promoting blood circulation to remove blood stasis，soft firm can improve the degree of liver fibrosis in different degrees.TCM differentiation syndrome and treatment of individual，which is beneficial to improve the patient's clinical symptoms，improve the overall quality of life.Research of traditional Chinese medicine compound and antivirus，immune regulation of traditional Chinese medicine monomer，protect liver enzyme yellow back，anti liver fibrosis，such as combination，traditional Chinese medicine in the future will be a new research direction for the treatment of chronic hepatitis B.

chronic hepatitis B;hepatitis B virus;Chinese medicine therapy

R256.4

A

2095－6258（2015）04－0873－04

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.080

国家自然科学基金项目（81373618）;国家中医药管理局重点学科（中医传染病学）建设项目;上海重中之重临床医学中心（中医肝病）建设项目。

申 弘（1988－），男，硕士研究生，主要从事中医药防治慢性肝病研究。

陈建杰，教授，博士研究生导师，电子信箱－ Jianjie chen@hotmail.com

2014－11－22）