生长抑素治疗急性胰腺炎的研究进展

郭现芳　勇　彤　张伟平

生长抑素治疗急性胰腺炎的研究进展

郭现芳1勇彤2张伟平2

【提要】本文综述了生长抑素治疗急性胰腺炎的研究进展，重点讨论其治疗机理，同时评价其治疗效果，对此领域的科学研究和临床诊治有参考价值。

生长抑素；急性胰腺炎；治疗机理；治疗效果

近年来，世界各国胰腺炎发病人数逐年增加，增长速度快，病死率高；急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）已成为人类生命的严重威胁。因此，对AP的预防和治疗已经成为医学领域的重要问题。AP是一个多种病因及一些病因不清所引起的疾病，胆结石、酒精、高脂血症、高钙血症、药物或毒素、逆行胰胆管造影（ERCP）、创伤、胰腺癌和Oddi括约肌（SO）功能紊乱等都可能是AP的病因，但是，仍有大约10%～30%的病人为原因不清的特发性胰腺炎。其发病是多种因素引起的胰酶在胰腺器官内被激活而导致胰腺组织自身消化、水肿、出血、甚至坏死的炎症反应。病情轻重不等，轻者表现为胰腺水肿，病情可呈自限性，预后良好。然而重症急性胰腺炎患者表现为胰腺出血性坏死，累及多个脏器，病情凶险，发展迅速，病死率高。常并发休克、全身炎性反应综合征（SIRS）和多脏器功能衰竭（MODS）。是高危急腹症之一，约占AP的15%～20%［1］，病情非常危险，在标准规范的治疗下死亡率仍高达20%～36%［2-3］。近年来随着对AP的发病机理及病程演变过程的进一步深入研究，加上影像诊断技术、抗生素和抑酶药物的发展，同时参照2002年国际胰腺病学会采用循证医学方法制定的《AP外科处理指南》的ll条建议［4］，对AP的治疗已经逐渐统一于个体化的治疗方案原则和以保守治疗为主、适时外科干预的综合治疗模式。一些有效的干预措施如：内镜下括约肌切开术或胆管引流术在治疗胆源性胰腺炎是有效的［5］；然而内镜下逆行胰胆管造影并不适应所有病人。已经提出的其他的治疗AP模式仍存在争议。

在AP的临床治疗及动物实验研究中，生长抑素（somatostatin，SS）及其类似物被广泛应用，SS类似物主要是指八肽（奥曲肽、善宁、善得定）及十四肽（思他宁）。但其对AP的治疗作用机制尚未完全明了。

SS是1973年首先从下丘脑分离出的一个具有14个氨基酸的肽类激素，是一种抑制多种激素释放的调节肽；具有抑制垂体分泌生长激素，抑制胰、胆以及胃肠道消化酶的分泌，可抑制胃酸分泌，升高胃内pH值，松弛Oddis括约肌，刺激网状内皮系统，保护细胞功能等。因此，SS主要用于治疗AP、胰腺损伤或胰腺手术后应激性胰酶的分泌和并发症［6］；另外，还能抑制门脉高压引起的食管胃底静脉曲张破裂出血、应激性溃疡及其他原因引起的消化道出血。在国内关于AP，尤其是重症胰腺炎治疗指南中，对SS及其类似物在抑制胰酶和细胞因子级联反应中的地位给予肯定性的评价［7-8］。但在欧美等一些国家AP治疗指南中，SS却并不被推荐使用。

SS治疗AP是否有效一直存在争议，在德国进行的一项评估SS对重型胰腺炎疗效的双盲随机对照试验（治疗组36例，对照组41例）未能证实SS对血清淀粉酶、血白细胞计数、血清钙和止痛剂的需要有显著影响，治疗组死亡率稍低但无统计学意义，结论为SS对治疗无任何好处［9］。

但也有许多报道明确证明SS可显著降低重症胰腺炎的并发症和死亡率，对治疗有效［10］。其治疗机制如下。

一、治疗机理研究

1.SS能抑制胰腺分泌，松弛括约肌，降低胰管内压力，还能减少胰管内胰液进入胰腺组织，从而减轻胰腺的自身消化作用［11-12］。SS对奥迪氏括约肌活性有抑制性作用；SS可明显下降奥迪氏括约肌基础压从而使胰腺分泌物自由进入十二指肠，而在奥迪氏括约肌基础压下降后十二指肠液反流的现象却鲜有报道［13］。SS能与胰腺细胞表面的SS受体结合，通过抑制腺苷环化酶的活性和减少乙酰胆碱的释放，可直接降低胰腺外的分泌功能，减少AP的出血量，从而达到抑制炎症，减轻胰腺的自身消化，缓解临床症状的作用，是治疗AP的有效药物［14］。

2.刺激肝网状系统从而减少内毒素血症

SS能一定程度刺激患者体内的网状内皮细胞系统，增加其细胞的吞噬功能，有效地消除患者血液中的内毒素，进而降低因内毒素的缘故而诱发细胞因子的释放过量，有效缓解全身的炎症反应［15］。

3.抑制血小板活化因子释放［16］

AP发病过程中常伴有凝血和纤溶系统的功能障碍，血小板参数出现一定程度的改变；AP早期，血小板水平降低，而活性增加［17］。血小板数目的减少与全身炎症反应综合症有关［18］。SS治疗后可使血小板活性降低，从而阻止AP的进一步恶化，使病情逐渐好转，改善AP的预后。

4.对胰腺的细胞保护作用

通过调节细胞因子的作用环节和前列腺素的产生来降低毒素对胃黏膜、胰腺及肝脏细胞损害，促进胰腺细胞损伤的愈合［19］。

5.免疫调节作用

AP病程中存在一个炎症免疫过激和免疫抑制先后并存的病理过程，这一免疫异常也反映在AP的临床过程中。胰腺炎发病初期为急性炎症反应期，临床主要表现为全身炎症反应综合征（SIRS）和多器官功能不全与衰竭；两周后免疫过激逐渐平息，而因免疫抑制所致的胰腺和全身感染成为疾病的主要趋势。由此可见，免疫异常在急性胰腺炎的病程演变中起着极其重要的作用；而调节免疫反应强度使炎症和抗炎症反应维持在一种低水平的平衡状态，乃是治疗胰腺炎的最为合理的措施［20］。AP时细胞因子的增加与AP的全身炎症反应过激有关，SS抑制多种细胞因子活性故能缓解AP炎症过激反应，从而减少AP时的器官功能损害等并发症。SS的免疫调节作用是一种双向调节作用，既抑制致炎细胞因子TNF-n、IL-6的活性，同时也抑制了抗炎细胞因子TGF-13和IL-10的活性，从而维持机体的炎症与抗炎反应处于一种低水平的平衡状态，有助于缓解可能发生的SIRS和代偿抗炎症反应综合征（CARS）［21］。这可能是SS治疗AP另一重要的作用机制。

6.恢复正常的胃肠动力

AP常常并发胃肠功能紊乱，出现肠麻痹、胃储留等，SS能使胃肠功能尽快恢复，能保护胃肠黏膜和改善胃肠动力，有效防止了AP的进一步发展和并发症的发生［22］。

7.细胞凋亡作用

AP不同模型中炎症严重程度与细胞凋亡呈负相关［23］。细胞凋亡时细胞内成分（包括多种酶原）释放到细胞外大大减少，因而周围炎症反应减轻。因此，诱导损伤的胰腺细胞凋亡以减轻炎症反应不失为治疗AP的新策略。临床应用SS治疗AP已有多年，对其作用机制颇有争议，如SS的抑酶作用，AP时血胰酶增高主要为胰腺细胞消化酶溢出之故，而非合成、分泌增加［24］。AA治疗AP的机制可能是诱导损伤的胰腺细胞凋亡以减轻炎症反应［25］。

8.对胰腺微循环作用

近年来诸多研究表明，胰腺微循环障碍是SAP机制中的始动、持续和加剧损害的因素。SS的干预可以改善胰腺微循环的血流灌注量，还可改善血流及胰腺组织中的前列腺素R（PGB）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1a（6-Keto-PGFla）的水平，减少微循环内微血栓的形成，通过对花生四烯酸衍生物异常代谢的矫正，改善胰腺组织的微循环，并起到细胞保护的作用［26］。然而，也有动物实验研究表明，SS并不改善重度急性胰腺炎的胰腺组织的氧分压、平均动脉压、动脉血气及红细胞比容，认为SS的干预并不改善重度急性胰腺炎的微循环［27］，其作用有待于进一步研究探讨。

二、治疗效果评价

随着人们生活水平的提高和生活节奏的加快，AP已成为临床较为常见的疾病；所有年龄的人群均可发病。AP的发病机制尚未完全阐明，目前认为主要是由多种诱因引起各种胰酶的异常激活，致使胰腺细胞自身溶解和破坏，出现全身炎症反应综合征，使机体处于免疫变态反应状态。过度激活的白细胞，释放大量氧自由基及炎症递质，产生级联放大反应。加重了局部病理变化，并参与胰腺组织及胰外器官损伤，导致多器官功能不全综合征，甚至多器官功能衰竭［28］。能否迅速有效地阻止胰酶的释放和激化，阻断胰腺自身消化，对AP的预后起着至关重要的作用。SS是一种较好的胰液及胰酶分泌抑制剂，在AP发病初期开始应用［29-30］，适当地用药剂量［3 1］及给药途径［32］均能在一定程度上控制病情发展，减少并发症的发生，从而缩短临床治愈时间。SS在建立的试验性胰腺炎动物模型中，能有效地降低胰腺炎的死亡率，促进血淀粉酶恢复正常。随着对AP及SS临床研究的进一步深入，及时运用SS治疗AP已经成为AP治疗的趋势。SS已经成为治疗AP必须应用的药物之一已经被多数学者认同。然而许多临床试验未能证实其降低AP死亡率有统计学意义。因此SS在临床治疗AP特别是急性重症胰腺炎中的治疗作用仍需做长期全面的评估。而SS在使用上还有众多的问题需要解决。因此加大对SS的给药时间、用药剂量、给药途径等方面研究的力度也很有必要。

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2014-09-24）

（本文编辑：巩兰波）

10.3969/j.issn.1672-2159.2015.04.057

1 830054新疆建设职业技术学院医务室；2 830000兰州军区乌鲁木齐总医院消化科

张伟平，E-mail：16491195@qq.com