双黄益智汤对血管性痴呆患者血浆脑源性神经营养因子的影响

赵玉广，赵欣廷，王海龙，乔钦增

双黄益智汤对血管性痴呆患者血浆脑源性神经营养因子的影响

赵玉广1，赵欣廷1，王海龙2，乔钦增3

摘要：目的 探讨双黄益智汤方对血管性痴呆患者血浆脑源性神营养因子水平(BDNF)的影响。方法将102例血管性痴呆患者随机分为治疗组和对照组，治疗组52例，对照组50例。治疗组口服双黄益智汤，对照组口服茴拉西坦和尼莫地平，治疗12周。观察治疗前后的中医证候评分及血浆BDNF水平后变化。结果治疗前两组一般情况比较无统计学意义(P>0.05)。治疗后比较，治疗组中医证候积分改善优于对照组(P<0.05)。治疗后6周，治疗组血浆BDNF水平高于治疗前(P<0.05)；治疗后12周两组血浆BDNF水平均高于治疗前(P<0.05)，治疗组血浆BDNF水平为(412.03±231.52)pg/mL，对照组(365.41±228.17)pg/mL，治疗组高于对照组(P<0.05)。结论双黄益智汤可以有效改善血管性痴呆患者中医证候积分，提高血浆BDNF水平。

关键词：血管性痴呆；双黄益智汤；脑源性神经营养因子

脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族成员之一，主要生物作用是维持和促进神经细胞的生长和分化，改善学习和记忆能力[1]。血管性痴呆(VD)是老年痴呆的常见类型之一，主要继发于缺血性脑血管病。与阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)不同，血管性痴呆常继发于缺血性脑血管病，表现为波动性病程或阶梯式恶化，疗效及预后相对较好，早期诊断和早期治疗很有意义[1，2]。关于血管性痴呆与脑源性神经营养因子的研究很多，但有关中医治疗对血管性痴呆患者血浆BDNF水平的研究少有报道。本研究旨在探讨中药组方双黄益智汤对血管性痴呆患者BDNF水平的影响。

1资料与方法

作者单位：1.河北省邢台县医院(河北邢台 054000)；2.河北省巨鹿县医院；3.河北省民政总医院

1.1研究对象选择邢台县医院神经内科和康复科2010年3月—2014年1月的住院和门诊血管性痴呆患者102例，随机分为治疗组和对照组。治疗组52例，男28例，女24例。对照组50例，男24例，女26例。两组患者在年龄、性别、体重指数、吸烟史、受教育情况、高血压病史或糖尿病史方面均衡性良好(见表1)。

所有血管性痴呆患者符合2002年中华医学会神经病学分会的血管性痴呆断标准。中医证候诊断标准及分级量化辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》中的“中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则”。血管性痴呆主症为：智能减退；次症：表情呆滞，沉默少言，头晕耳鸣，腰膝酸软，自汗，倦怠乏力，面色晦暗，唇甲紫暗，舌质暗淡或有瘀点、瘀斑，脉搏细或沉细。血管性痴呆的中医学诊断以肾精亏虚、气虚血瘀为标准。纳入标准，符合痴呆诊断标准；符合血管性痴呆诊断标准；中医辨证标准属肾精亏虚，气虚血瘀；年龄40岁～80岁；自愿参加临床试验并且签署知情同意书。

排除标准，其他类型的痴呆；痴呆终末期患者或不能口服药物的患者；中医辨证不属于肾精亏虚，气虚血瘀证；伴有严重神经功能缺损者，如各种失语、失认等；精神病患者；合并循环系统或造血系统等严重原发性疾病者；过敏体质及对多种药物过敏者；不愿意合作者。终止试验标准，服药过程中，出现过敏反应或严重不良反应者；试验期间患者认知损害加重有可能发生危险事件；自行服用了本研究治疗以外的对认知有影响作用的其他药物；各种原因导致无法继续治疗者。

1.2研究方法

1.2.1治疗方法双黄益智汤基本组方为：黄芪、黄精、女贞子、益智仁、银杏叶、水蛭、丹参、石菖蒲、川芎、广郁金、陈皮、茯苓、姜半夏、明天麻、三七、桃仁。采用山东华源YFDX208型自动煎药机浸泡煎后分装200 mL，每日2次，每次1袋。对照组口服茴拉西坦(西安海欣制药有限公司，每片100 mg，国药准字H20020572)200 mg，1日3次；尼莫地平30 mg(拜耳医药保健有限公司，每片30 mg，国药准字H20003010)，1日3次。12周为1疗程，用药观察1个疗程。

1.2.2观察指标中医证候积分评定参照《中药新药临床研究指导原则》。血浆BDNF浓度测定，于治疗前、治疗6周和治疗12周分别抽取晨起空腹静脉血5 mL，采血管用乙二胺四乙酸钠抗凝管，以3 000 r/min离心15 min，血浆置-70 ℃冰柜备检。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验法检测血浆BDNF浓度，试剂盒由美国RD公司提供。严格按试剂盒说明书操作。

2结果

2.1两组患者一般情况(见表1)两组患者在年龄、性别、体重指数、吸烟史、受教育情况、高血压病史和糖尿病史等方面比较无统计学意义(P>0.05)。

表1　两组受试者一般情况比较

2.2两组治疗前后中医证候积分(见表2)治疗前两组中医证候积分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后比较，治疗组中医证候积分低于对照组(P<0.05)。

表2　两组治疗前后中医证候积分(±s)　分

2.3两组治疗前后血浆BDNF水平(见表3)两组患者治疗前血浆BDNF水平比较无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗组第6周、第12周血浆BDNF水平高于治疗前(P<0.01)，第6周与第12周比较无统计学意义(P>0.05)；对照组第6周血浆BDNF水平与治疗前比较无统计学意义(P>0.05)，第12周高于治疗前(P<0.05)，第6周与第12周比较无统计学意义(P>0.05)。两组间比较，治疗第6周和第12周治疗组BDNF水平均高于对照组(P<0.05)。

pg/mL

3讨论

血管性痴呆是指由脑血管因素导致脑组织损害而产生的痴呆综合征，主要临床表现为学习、记忆等高级神经认知功能障碍，是老年痴呆的常见类型之一，严重影响老年人的正常生活。血管性痴呆主要继发于缺血性脑血管病，常表现为波动性病程或阶梯式恶化，与其他类型痴呆相比，治疗疗效及预后相对较好，早期诊断和早期治疗很有意义[1-3]。血管性痴呆在中医学上称为“呆病”“愚痴”“白痴”“武痴”等，病位在脑，病本在肾，与脏腑关系密切。中医学上认为血管性痴呆主要病因为思虑、抑郁、悲伤和易怒等不良情志伤脑，脑神紊乱，或不良生活习惯引起血瘀津停、毒浊内蕴、湿瘀痰郁、痰瘀蒙窍，进而引起气血运行失常，脏腑功能紊乱，主要表现为肾精亏虚，患者气血不足，血瘀及痰瘀阻窍，导致血管性痴呆[4，5]。

本研究自拟双黄益智汤有益气化瘀开窍、益肾醒脑的功效，其中黄芪主要功效补气固表，有效成分黄芪总苷有抗氧化作用，可提高血管性痴呆小鼠SOD水平，降低MDA、一氧化氮水平，改善小鼠的学习记忆能力，对自然衰老大鼠的海马、纹状体等部位的M胆碱受体数目有上调作用。丹参主要功效是活血化瘀，清心除烦，丹参可调节血栓素B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的平衡，抑制内皮素的产生，增加血浆NO浓度，促进毛细血管开放、扩张微动脉、增加脑微循环的血液流量。丹参含有丹参酸和丹参酮，研究表明这两种物质可以提高三磷酸腺苷水平，减少细胞色素释放，降低氧自由基生成，对细胞内钙浓度有降低作用，能有效抑制神经细胞凋亡。动物试验表明这两种物质能改善血管痴呆大鼠的学习记忆功能，缩短空间探索和定位续航实验的逃避潜伏期，提高安全逃避频率。银杏叶能促进血管性痴呆大鼠海马PSD-蛋白表达，抑制海马脑组织神经元凋亡，提高大鼠的学习能力。石菖蒲有芳香化湿、化浊祛痰和开窍宁神的功效。川芎主要功效为活血行气，主要成分川芎嗪可提高血管性痴呆大鼠的学习记忆能力，保护损伤的海马神经元，提高中枢神经乙酰胆碱活性。三七具有活血和止血双重调节作用，具有降血脂、抗炎、抗氧化作用，能清除自由基，保护脑组织。桃仁的主要功效是活血祛瘀，研究发现其有效成分能增加脑血流量，减轻脑血流阻力，抑制血小板聚集，提高纤溶活性[6-9]。组方合用产生益气化瘀开窍、益肾填精的功效。双黄益智组方可以有效降低中医证候积分，改善血管性痴呆患者临床症状。

BDNF是神经营养因子家族主要成员之一，是一种120个氨基酸组成的碱性蛋白，1982年首次由猪脑提纯。BDNF主要分布于皮质、下丘脑、纹状体、杏仁核和海马等部位。主要生物作用是与脑功能调节有关，对神经系统的发育有重要作用；能改善神经元的活性；在神经损伤时对神经元存活起保护作用，减少神经元死亡；可以调节突触的可塑性和记忆，易化长时程效应。脑发生缺血性损伤后BDNF表达增加，拮抗兴奋性氨基酸的毒性作用，阻止细胞内钙的释放及钙内流，稳定了细胞内钙浓度； BDNF有效减轻自由基引起的缺性脑损伤，抑制脑细胞凋亡，减少缺血性损伤区脑梗死的体积。临床实践中BDNF对脑功能的主要作用是改善病理状态下减退的学习和记忆能力，所以提高BDNF水平对血管性痴呆治疗有重要意义[10，11]。

本研究显示自拟中药组方双黄益智汤可以有效提高血浆BDNF水平，这可能与其治疗血管性痴呆的药理作用有关，治疗后增高的BDNF保护存活脑组织细胞，减轻缺血性损伤，促进学习和记忆能力的提高，减轻痴呆症状。选用外周血BDNF为观察指标，较脑内BDNF水平检测便于操作。

中药组方双黄益智汤可以有效改善血管性痴呆患者中医证候积分，提高血浆BDNF水平。

参考文献：

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(本文编辑王雅洁)

Effect of Shuanghuang Yizhi Decoction on Plasma Brain-derived Neurotrophic Factor in Patients with Vascular Dementia

Zhao Yuguang，Zhao Xinting，Wang Hailong，Qiao Qinzeng

Xingtai County Hospital of Hebei，Xingtai 054000，Hebei，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of Chinese herbal decoction on plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF)in patients with vascular dementia.MethodsOne hundred and two patients with vascular dementia were randomly divided into two groups：The control group(n=50) treated with aniracetam and nimodipine，and the treatment group(n=52)treated with Shuanghuang Yizhi decoction(SYD)for 12 weeks.The changes of traditional Chinese medicine(TCM)syndrome scores and the plasma BDNF levels were observed before and after treatment.ResultsThe TCM syndrome scores in treatment group were lower than that in control group after treatment(P<0.05).After treatment of 6 weeks，the plasma BDNF levels in treatment group were higher than that of before treatment(P<0.05).After treatment of 12 weeks，the plasma BDNF levels in treatment group were higher than that in control group(412.03 pg/mL±231.52 pg/mL vs 365.41 pg/mL±228.17 pg/mL，P<0.05).Conclusion SYD can increase the plasma BDNF levels in patients with vascular dementia and reduce TCM syndrome scores.

Key words：vascular dementia；Shuanghuang Yizhi decoction； brain-derived neurotrophic factor

收稿日期：(2014-08-12)

中图分类号：R749R289

文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.007

文章编号：1672-1349(2015)13-1492-03

基金项目：河北省邢台市科技计划项目(No.2013ZC210)