阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床观察

刘淑萍，李　英，陶　红，佟明铭

阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死的临床观察

刘淑萍，李英，陶红，佟明铭

摘要：目的观察重组组织型纤溶酶原激活剂(rt.PA)联合丁苯酞治疗急性脑梗死的疗效及安全性。方法回顾性病例研究方法，分析2010年2月—2014年1月40例急性缺血性脑梗死患者的相关资料，并应用rtPA溶栓患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组给予rt.PA联合丁苯酞治疗，对照组只给予rt.PA溶栓。比较两组患者治疗后24 h、7 d、1个月及3个月的美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。结果治疗组与对照组比较，在治疗前、治疗后24 h、7 d NIHSS评分差异无统计学意义；1个月、3个月 NIHSS评分比较有统计学意义。结论阿替普酶联合丁苯酞治疗急性脑梗死在远期效果上优于单用阿替普酶治疗。

关键词：急性脑梗死；阿替普酶；丁苯酞；重组组织型纤溶酶原激活剂

脑梗死是危害中老年人身体健康和生命的主要疾病之一，也是目前导致人类死亡的第一位原因。其高发病率、高死亡率和高致残率给社会和家庭带来沉重的负担。因此，降低致残率及死亡率迫在眉睫，在急性脑梗死的治疗中，唯一可以降低致残率的治疗就是溶栓。

1资料与方法

1.1一般资料回顾研究2010年2月—2014年1月我院就诊的急性脑梗死，并同意阿替普酶溶栓的患者40例，随机分为两组。治疗组20例，男性14例，女性6例，对照组20例，男性13例，女性7例。根据中国急性缺血性脑血管病诊治指南2010版制定纳入及排除标准。对于符合纳入及排除标准的患者进行随机分组。

2结果

治疗组与对照组比较，在治疗前及治疗后24 h、7 d NIHSS评分无统计学意义；1个月、3个月 NIHSS评分比较有统计学意义；两组在治疗后与治疗前比较有统计学意义。详见表1。

表1　两组神经功能缺损比较(±s)　 分

3讨论

脑梗死治疗的目标是尽快恢复脑血流循环，救治缺血半暗带区，减轻继发性神经元损伤，改善神经功能缺损程度。缺血时间越长，再灌注后神经功能评分和脑梗死范围也随之增高，因此，争取时间窗，减少继发神经元损伤，增强神经康复是整个治疗的中心，进行血管再通仍是早期治疗的重中之重，静脉溶栓治疗仍是急性血管开通的最重要方法。但溶栓后血管再通会出现神经细胞损伤、脑水肿等发生，给予神经保护剂治疗，亦不可缺少。神经保护剂是指治疗急性缺血性卒中的过程中，阻止缺血引起的脑组织一系列病理及生化反应，干扰缺血级联反应的各个环节，延长神经元存活的药物或治疗措施。

有关脑动脉狭窄或闭塞后侧支循环代偿作用的研究越来越多。动物实验表明，动脉狭窄或闭塞会导致血流动力学变化，血管剪切力改变和缺氧是血管再生的主要触发因素。在病理状态下，形成侧支循环的过程主要有两种——血管新生和动脉生成。前者是指缺血、缺氧引起已经存在的血管内皮细胞基膜瓦解，内皮细胞活化、迁移、增殖、黏附和再连接，形成管腔样结构，最终形成新生血管；后者是指由于动脉阻塞，血流再分配使侧支微动脉血流量和血管内剪切力增加，引起细胞增殖和血管重塑，从而形成较粗的功能性侧支动脉。

目前，在临床上可供选择的用于促进侧支循环建立的药物并不多。有研究表明[1，2]，丁苯酞显著改善脑缺血再灌注后组织学变化，减轻脑水肿，抑制大脑皮层细胞凋亡，促进侧支循环的建立，明显减少脑梗死面积，减轻病理形态改变程度，增加缺血半暗带去组织灌注，对脑缺血再灌注损伤具有明显脑保护作用，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)可作为脑保护药疗效观察指标，丁苯酞可降低脑缺血再灌注后NSE浓度，因此，及早溶栓并加用丁苯酞可明显改善患者预后。Liao等[3]在脑缺血大鼠模型中证实，丁苯酞具有促进血管新生的作用，尤其是在缺血区。丁苯酞通过显著提高脑缺血动物血管内皮生长因子(VEGF)含量，促进小血管再生能力，提高局部脑血流量，缩小梗死体积并改善神经功能[4-6]。NBP能明显改善脑缺血再灌引起的线粒体肿胀和空泡化，抑制脑缺血后炎症的发生而产生脑保护作用。Zhang等[7]研究表明，丁苯酞可通过VEGF表达，促进梗死灶及其周围组织微血管新生，提高组织供氧量，在稳定神经功能的基础上减少对血管扩张的需求。李敏等[8]研究丁苯酞还能显著改善颈内动脉颅内段重度狭窄患者的脑血管反应性，有促进侧支循环新生的作用。

本研究通过血管再通及促进脑血管侧支循环的建立为研究基础，发现早期血管再通后加用丁苯酞在治疗1个月后神经功能恢复优于单用阿替普酶溶栓。

阿替普酶与丁苯酞联合治疗急性脑梗死，填补溶栓后24 h后给予阿司匹林的24 h内治疗空白，预防脑缺血再灌注损伤后脑水肿的形成，减轻血管再灌注损伤，加强脑保护，减少脑缺血后脑梗死体积，减少炎症反应来参与预防性保护。增加侧支循环的生成，清除氧自由基。溶栓治疗后栓子溶解，会出现一些小的栓子堵塞远端小血管，应用丁苯酞作为后续治疗，尽量减轻神经缺损程度，提高生活质量。由于条件有限，没有进行数字血管造影检查明确丁苯酞对侧支循环的影响。

参考文献：

[1]臧福才，唐伟，白鹰，等.丁苯酞对大鼠脑缺血再灌注损伤神护作用的研究[J].中国医学创新，2013，10(9)：15-16.

[2]张培蕾，鲁海涛，朱锐奇，等.丁苯酞对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用[J].介入放射学杂志，2012，21(3)： 69-72.

[3]Liao SJ，Lin JW，Pei Z，et al.Enhanced angiogenesis with dl-3n-butylphthalide treatment after focal cerebral is chermia in PHRSP[J].Brain Res，2009，1289：69-78.

[4]熊杰，冯亦璞.丁基苯酞对局灶性脑缺血过程中线粒体损伤的保护[J].药学学报，2000，35(6)：9-13.

[5]徐皓亮，冯亦璞.手性丁基苯酞对大鼠局灶性脑缺血后炎症的抑制作用[J].中国药理学报(英文版)，2000，5：51-56

[6]潘娟丁.丁苯酞预处理对急性脑缺血大鼠的脑保护作用及Smac、S100B蛋白表达的影响[D].中国优秀硕士学位论文全文数据库，2013，11：1-61.

[7]Zhang T，Jia W，Sun X.3-n-butylphthalide(NBP) reduces apoptosis and enhances vascular endothelial growth factor(VEGF) up-regulation in diabetic rats[J].Neurol Res，2010，32：390-396.

[8]李敏，孙文，练学淦，等.丁苯酞改善重度颈内动脉颅内段狭窄患者的脑血管反应性[J].国际脑血管病杂志，2011，19(11)：824-828.

(本文编辑王雅洁)

收稿日期：(2014-07-23)

中图分类号：R743R255

文献标识码：Cdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.046

文章编号：1672-1349(2015)13-1581-03

作者单位：河北省秦皇岛市中医医院(河北秦皇岛066000)，E-mail：liusp_ren@126.com

1.2纳入标准诊断为缺血性卒中，有可测的神经功能缺损。在开始治疗前症状发生<4.5 h；年龄≥18岁，且<80岁；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)≥4分，<24分。

1.3排除标准最近3个月内有明显的头部创伤或卒中；症状提示蛛网膜下腔出血；最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；有颅内出血史；颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤；近期颅内或脊髓内手术；血压高(SBP>185 mmHg或DBP>110 mmHg)；活动性内出血；急性出血素质(包括但不限于)；血小板计数<105/mm3；近48 h内接受肝素治疗，部分凝血活酶时间(APTT)高于正常上限；正在口服抗凝剂，凝血酶原因际标准化比例(INR)>1.7或血浆凝血酶原时间(PT)>15 s；正使用直接凝血酶或Xa因子抑制剂，实验室指标升高；血糖浓度<50 mg/dL(2.7 mmol/L)；CT提示多脑叶梗死(低密度范围>1/3大脑半球)；妊娠；痫病发作后遗留神经功能缺损；最近14 d内大手术或严重创伤；最近21 d肠道或尿道出血；最近3个月内心肌梗死。

1.4方法治疗组20例，阿替普酶+丁苯酞+基础治疗(阿托伐他汀、溶栓24 h后给予阿司匹林、维持血压、血糖稳定)。对照组20例，阿替普酶+基础治疗。阿替普酶为德国勃林格殷格翰药业有限公司提供。丁苯酞为石药集团恩必普药业提供。阿替普酶给药方法：重组组织型纤溶酶原激活剂(rt.PA)0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)，先将10%剂量用1 min 内静推，剩余剂量在1 h内泵入。丁苯酞给药方法：住院期间给予丁苯酞注射液100 mL静滴治疗共7 d+出院后丁苯酞软胶囊0.2，每日3次 共30 d。

1.5检测指标及辅助检查检测指标包括血肌钙蛋白、肌酐、尿素氮、肌酸肌酶、总胆固醇、高密度和低密度脂蛋白；谷丙转氨酶、总蛋白、总胆红素、血糖和碳酸氢盐、同型半胱氨酸。凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、国际标准比值和纤维蛋白原。白细胞计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数，红细胞计数、血球压积和血小板计数、C反应蛋白等。辅助检查：头颅CT、心脏超声、颈部血管超声、经颅多普勒、头颅MRI、MRA检查。

1.6疗效评估在治疗前及治疗后24 h、7 d、1个月、3个月分别进行神经功能缺损评分美国国立卫生研究院率量表(NIHSS)，并检测凝血功能，检测安全性。