“难治性哮喘”患者反复住院原因调查分析

“难治性哮喘”患者反复住院原因调查分析

韩李周李玉郑红

作者单位： 454002 河南省焦作市人民医院呼吸内科

【关键词】难治性哮喘；依从性；合并症

支气管哮喘(bronchial asthma)是一种慢性气道炎症性疾病，这种慢性炎症与气道高反应性的发生和发展有关。以吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)和长效β2受体激动剂(long acting beta 2 receptor agonist, LABA)为基础的联合治疗可使很多患者达到控制，但仍有部分患者常因反复急性发作住院，被诊断为“难治性哮喘”(refractory asthma)。本文通过对近年反复在我科住院治疗的哮喘患者的临床资料进行分析，探讨未控制的原因，并提出相应对策。

资料与方法

一、一般资料

2011年8月至2014年7月因“哮喘急性发作”收住我院呼吸科，且我院门诊或住院确诊哮喘6月以上，医嘱应用ICS/LABA联合白三烯调节剂和/或缓释茶碱治疗者，1年中出现1次以上急性发作，此次发作排除明确上、下呼吸道感染诱发者。诊断标准：“支气管哮喘”及“难治性哮喘”的诊断符合中华医学会呼吸病学分会指南[1]和专家共识[2]。

二、 反复住院原因的调查方法

1. 患者演示各种装置的吸入技术，医生判断是否掌握，了解日常用药方案，评估治疗依从性。

2.了解是否戒烟及脱离致敏环境。

3. 选择胸部CT、肺功能、电子喉镜、胃肠镜或24 h食管pH测定、鼻窦CT、电子支气管镜等检查，明确是否合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、反流性咽喉炎、胃食管反流病、鼻窦炎、变应性鼻炎、支气管结核、 变态反应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)等。

结果

共纳入患者64例，男29例，女35例，年龄14～71岁。所有患者接受吸氧，S/T无创通气治疗1例，气管插管机械通气2例。

1.“难治性哮喘”病因分析：用药依从性差：①包括未掌握吸入技术或擅自停药、更改治疗方案21例；②未戒烟或脱离致敏环境：11例；③合并症未控制：合并变应性鼻炎或鼻窦炎20例，胃食管反流病或反流性咽喉炎9例；其他：④合并COPD 4例，ABPA 1例，肺栓塞1例，气胸1例，纵隔气肿1例，抑郁症1例，β2受体激动剂不耐受3例。

2. 男性与女性患者未控制病因分析，见表1。

表1　男性与女性患者未控制病因分析

注：AR： 变应性鼻炎 GERD：胃食管反流病

3. 随访：随访3～6月，仍有7例未控制。其中2例哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)，1例联合应用ICS/LABA、长效M胆碱阻滞剂、白三烯调节剂、缓释茶碱，仍需间断住院治疗，原因不明，1例仍未戒烟，并有吸毒史；2例过敏体质， 1例化工行业未脱离过敏原，1例合并变应性鼻炎，已联合雷诺考特鼻喷剂治疗，效果欠佳；1例合并变应性鼻炎及β2受体激动剂不耐受，给予ICS、白三烯调节剂、缓释茶碱及雷诺考特鼻喷剂治疗，效果欠佳；1例合并ABPA；1例抑郁症。

讨论

国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义，国内专家共识提出诊断标准：①符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准；②排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素；③按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上3条标准，可诊断为难治性哮喘[2]。本组患者入院均符合“难治性哮喘”的诊断，但调查发现多数因治疗依从性差、未戒烟或脱离致敏环境、合并症未控制所造成。3～6月后随访，仅7例(10.9%)未控制，提示“难治性哮喘”是相对的。

支气管哮喘的本质是一种慢性变应性气道炎症，即使在缓解期气道壁内仍存在炎症，而应用糖皮质激素可以效地控制气道炎症。吸入技术给药起效快、用药方便、全身不良反应少，是哮喘控制的主要方法。能否正确应用吸入技术，是患者自我管理的重要一环。本组资料显示，未掌握吸入技术的患者并不在少数，多数为老年或受教育程度低的患者，提示医务人员需反复讲解用药技巧。另一个影响哮喘控制的原因是擅自停药、更改治疗方案。目前临床医生对哮喘降阶梯治疗方案尚未完全达成共识，虽然指南中指出哮喘控制并维持至少3个月后，可考虑降级治疗，并给出了降级治疗的具体方法，也指出若使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗[1]，但如何预知“哮喘症状不再发作”并不具备“可操作性”。由于诱发哮喘的因素常难以完全避免，哮喘控制1年停药后再次发作并不少见。医嘱因此具有“不确定性”，给患者带来迷惑，可能是患者自行停药、更改方案甚至寻求“根治秘方”的重要因素。另外，调查发现患者因经济状况停药亦不在少数。

吸烟是哮喘急性发作的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因[3]。戒烟是哮喘健康教育的重要内容，但对于烟草依赖者仅靠口头宣教效果有限，常需药物戒烟。但目前国内地市级以下医院戒烟门诊尚未规范建立，常无法提供有效服务。变应原的长期暴露无疑是哮喘难以控制的原因，本组发现冷库工人、皮毛加工、化工行业等从业者药物治疗效果差，加强劳动防护或调离工作岗位后症状减轻。但常见的室内变应原如屋尘螨、蟑螂、霉菌等常难以控制，给治疗带来难度。

另一类影响哮喘控制的因素是合并症的存在。2001年“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitis and its impact on asthma, ARIA)指南颁布以来[4]，对“过敏性鼻炎-哮喘综合征”的诊治得到了高度的重视。文献报道30.9%的变应性鼻炎患者合并哮喘[5]，而67.2%青少年哮喘患者(12～14岁)合并变应性鼻炎[6]，两者是分别发生于鼻部和支气管的变态反应性炎症，常有相同的变应原，均为IgE介导的I型超敏反应。但本组资料显示，哮喘人群中变应性鼻炎的控制率并不理想，提示首诊医师需进一步加强“同一气道，同一疾病”的认识，树立协同治疗的理念。

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)与哮喘的关系也是近年关注的热点[7]。本组中GERD患者给予质子泵抑制剂治疗后，哮喘症状均得到良好控制。值得注意，本组发现1例哮喘合并肺栓塞。葡萄牙一项包含254例哮喘患者的研究中，28例诊断为“重度持续性”，其中发现5例肺栓塞，提示肺栓塞是“难治性哮喘”的原因之一[8]。肺栓塞加重了哮喘的低氧状态，栓子形成和脱落中血管内皮损伤、血小板活化产生大量的收缩血管物质除引起肺动脉高压也引起支气管痉挛，可能是哮喘难以控制的原因。

本组1例重度哮喘(有吸烟、吸毒史)合并气胸，1例哮喘合并变应性鼻炎发现纵隔气肿。对于危重度哮喘急性发作，查体可能出现呼吸音减低、哮鸣音减少，若合并气胸，容易漏诊，给予详细体检或胸片检查不难发现；对于合并少量纵隔气肿，出现刺激性咳嗽和喘息难以控制，而胸片检查无所发现，常需胸部CT才能确诊。

ABPA与哮喘的关系近年也引起广泛关注。ABPA是人体对曲霉菌产生变态反应性炎症引起的疾病，由曲霉菌特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应和特异性IgG介导的Ⅲ型变态反应参与[9]。烟曲霉最多见，黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉等也可引起，目前国内尚无统一诊断标准。根据有无中心型支气管扩张分为支气管扩张型和血清型，血清型被认为是ABPA的早期阶段[10]。但是究竟如何看待ABPA与哮喘的关系尚无定论。本例女性，48岁，既往哮喘病史20余年，近1年症状加重，以往治疗方案无法缓解，诊断为哮喘“慢性持续期”。胸部CT无中心型支气管扩张，有局限肺不张，气管镜发现黏液栓，刷片及痰涂片、培养发现烟曲霉，ANCA阴性，诊断为ABPA-血清型。结合病史考虑哮喘合并ABPA可能。有学者提出的“真菌致敏的严重哮喘”(severe asthma with fungal sensitation, SAFS)诊断标准：①难以控制的严重哮喘，严重哮喘是指在应用大剂量的吸人糖皮质激素和长效β受体激动剂仍无法控制或者需要持续的糖皮质激素的应用；②真菌过敏：真菌皮肤点刺试验阳性或者真菌抗原特异性的血清IgE阳性；③未达到ABPA的诊断标准[11]。SAFS与ABPA有许多类似之处，也有不同，而血清总IgE水平是一项重要的参考。SAFS、ABPA-血清型、ABPA-支气管扩张型之间的关系有待于深入研究。

除外上述常见因素，难治性哮喘所具有“表型特征”目前研究集中在：①临床特征：通过肺功能基线FEV1、最大FEV1与发作年龄等特征区分5种临床表型；②气道重塑：结合肺功能与胸部HRCT等检查，发现“固定”气流受限哮喘；③气道炎症细胞：通过诱导痰、BALF等检查区分“嗜酸粒细胞型哮喘”与“中性粒细胞型哮喘”；④激素抵抗等。所有研究仅从一个方面阐述难治性哮喘的特征，无法全面解释临床情况，提示哮喘是“异质性”疾病，除了指南阶梯治疗方案外，也需要个体化治疗。某些患者可能需要进行“支气管热成型术”治疗，也期待开发新的治疗药物。

参考文献

1中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2008, 31(3): 177-185.

2中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 难治性哮喘诊断与处理专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2010, 33(8): 572-577.

3练睿, 林江涛. 难治性哮喘的危险因素[J]. 中华医学杂志, 2009, 89(8): 567-569.

4Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N, et al. Allergic rhinitis and its impact on asthma[J]. J Allergy Clin Immunol, 2001,108 (5suppl) : S147-334.

5王泽海, 林文森, 李书彦, 等. 变应性鼻炎与哮喘及特应性皮炎相关性分析[J]. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2012, 47(5): 379-382.

6孙丽红, 陈爱欢, 秦旭, 等. 儿童支气管哮喘与共患变应性鼻炎严重度的相关性分析[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2014, 29(9): 672-674.

7朱莎, 李芳. 胃食管反流源性哮喘发病机制的研究现状[J]. 大连医科大学学报, 2013, 35(6): 611-613.

8Teles Martins C, Lopes C, Manique A, et al. Pulmonary embolism and difficult-to-treat asthma[J]. Rev Port Pneumol, 2007, 13(6): 775-787.

9Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis:clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46(3): 327-360.

10龚瑾, 胡必杰, 朱惠莉, 等. 19例变态反应性支气管肺曲霉菌病临床分析[J]. 老年医学与保健, 2008, 14(1): 38-39.

11乔雅楠, 张睢扬, 李波. 重症支气管哮喘与真菌研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志：电子版, 2014, 7(2): 224-226.

(本文编辑：王亚南)

韩李周，李玉，郑红. “难治性哮喘”患者反复住院原因调查分析[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(5)： 622-623.

·短篇论著·

收稿日期：(2015-01-27)

文献标识码：中图法分类号： R563 B

通讯作者：韩李周，Email: hanLz@126.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.021