虚拟支气管镜导航联合超细支气管镜诊断肺外周病变的随机临床试验研究

潘　蕾　段　锐　薄丽艳

李王平　刘　伟　穆德广

傅恩清　谢永宏　金发光

虚拟支气管镜导航联合超细支气管镜诊断肺外周病变的随机临床试验研究

潘蕾段锐薄丽艳

李王平刘伟穆德广

傅恩清谢永宏金发光

在临床实践中，肺外周病变是常见病，需要病理诊断才能决定合适的治疗方法[1]。外科活检是最精确的诊断方法，但是小的病变通常可能是良性的，并不需要手术切除。经皮肺穿刺活检有较高的诊断率，被推荐用于直径≤20 mm的肺外周病变的确定诊断，但也常伴有较高的并发症[2-3]。经支气管活检(transbronchial biopsy, TBB)并发症少[4]，但是对于直径≤20 mm的肺外周病变的诊断率较低。因此，支气管镜检查现在已不被推荐作为直径≤20 mm的肺外周病变的诊断方法[2]。

支气管镜肺活检(transbronchial lung biopsy, TBB)目前最主要的问题是如何将气管镜和活检工具引导到病变部位。为了克服这个问题，在临床上引入了导航支气管镜，包括电磁导航(electromagnetic navigation, EMN)[5]和虚拟支气管镜导航(virtual bronchoscopic navigation, VBN)[6]。VBN是用虚拟的支气管镜图像沿支气管路径将气管镜引导到肺外周病变部位，VBN可联合X线、CT以及EBUS-GS等[7-11]以证实活检工具是否到达病变部位。但是，有很多医院没有应用EBUS-GS，另外，VBN在X线辅助的支气管镜检查中的作用尚未明确。

支气管变得越来越细，有工作孔道的超细支气管镜(外径≤3 mm)不仅用于儿童的检查，而且也应用于成人的肺外周病变的诊断。与传统的支气管镜相比，超细支气管镜可以到达更外周的支气管，直接观察到病变；据报道可以到达6级支气管，对于用传统的支气管镜诊断困难的患者，超细支气管镜可能更有用。因此，VBN联合超细支气管镜后可能会特别有用。

本研究进行了随机临床试验，旨在评价VBN辅助(VBNA)超细支气管镜诊断肺外周病变的价值。

资料与方法

一、研究对象

入选患者为成人(≥18岁)，有肺外周病变(直径≤30 mm)，怀疑恶性肿瘤但未经病理学证实。肺外周病变是指被正常肺实质包围的病变，支气管镜检查时不可能看到。排除标准包括超细支气管镜能观察到的气管内病变以及不适合TBB的情况。我们将CT影像为直径<8 mm的磨玻璃样不透光影排除出此项研究，支气管镜检查直接能观察到的病变亦排除出此项研究。

二、研究设计

这项随机临床试验纳入的患者为2013年1月至2014年12月我科的住院和门诊患者。根据已发表的文献报道，预测VBN辅助组(VBNA)和非VBN辅助组(NVBNA)肺癌诊断率分别为70%和55%，把握度为80%，α=0.05时所需样本为208例，考虑20%脱落率，实际需要病例数为250例。研究方案经医院医学伦理委员会审核同意，所有入组患者签署了知情同意书。

三、随机分组

符合入选标准的患者随机分配至VBNA和NVBNA组。因为支气管镜检查的诊断率与病变大小和操作医生的技术有关，因此对病变大小和操作医生均进行随机，以保证这些影响因素在两组中的均衡。

四、干预

所有患者做支气管镜检查前均行多层螺旋胸部CT(16排或64排，层厚 0.5～1.0 mm)扫描。VBNA组CT扫描的DICOM数据，被导入计算机，经VBN软件(OLYMPUS)自动创建目标支气管的虚拟支气管镜图像，引导支气管镜到达肺外周病变。支气管镜检查在局麻下操作，VBNA组，超细支气管镜(型号 XP260F，外径2.8 mm，工作孔径1.2 mm；OLYMPUS)经VBN系统被导航至目标支气管。在NVBNA组，应用同型号的超细支气管镜，但是只有胸部CT提供参考，无VBN辅助。之后，用活检钳活检、刷检、肺泡灌洗送病理学检查。病理科医师不知道随机组别，用标准程序处理和评价标本。

五、研究随访

如果肺部病变经上述支气管镜检查没有诊断，我们推荐患者考虑其他进一步的诊断方法，包括联合EBUS-GS的常规支气管镜TBB，CT引导下经皮肺穿刺，或者外科干预。如果患者拒绝做进一步的检查，则随访2年。患者经支气管镜检查、外科方法、微生物学分析或临床随访，最终确诊需病理学依据。

六、观察终点指标

主要观察终点指标是诊断率，用以评判VBNA组是否优于NVBNA组。对于良性病变的诊断，不确定的组织学结果，如非特异性的纤维化或炎症则被认为是没有确诊。支气管镜检查的诊断率根据病变大小和病变位置进行亚组分析。病变位置根据距离肺门的距离分为中央、中间、外周三部分。

次要观察终点指标：虚拟图像与实际支气管图像的符合度；支气管镜检查的总时间；活检开始时间(到达病变部位所需时间)。

安全性观察指标包括出血、气胸、低氧、利多卡因中毒、心律失常、肺炎和其他严重不良反应。

七、统计学方法

对于主要观察终点指标，两个变量之前的差异用Pearson卡方检验或Fisher精确检验；连续变量用正态分布、Mann-Whitney U检验、中位数来评价。所有P值均为双侧。P<0.05为有统计学差异。所有数据的统计学分析采用IBM SPSS统计软件。

结果

入组患者共计250例，可供进行统计学分析的患者234例，VBNA组117例，NVBNA组117例。两组的基线特征无统计学差异，见表1。支气管镜检查未诊断的病例中，51.1%(47/92) 接受了电视胸腔镜手术或开胸手术，25.0% (23/92)经CT引导下经皮肺穿刺或反复支气管镜检查诊断，23.9%(22/92)的患者拒绝做进一步的检查而随访2年。

表1　两组的基线特征以及最终诊断

注：VBNA:VBN辅助组；NVBNA：非VBN辅助组

总诊断率两组无统计学差异，见表2。支气管镜检查诊断的良性感染性病变，VBNA组诊断非结核分枝杆菌病4例，细菌性肺炎4例，肺曲霉菌病1例，放线菌病1例。NVBNA组诊断非结核分支杆菌病2例，细菌性肺炎1例。关于良性非感染性疾病，VBNA组诊断2例机化性肺炎，1例尘肺，1例错构瘤，NVBNA组诊断1例机化性肺炎。

VBN系统可辅助超细支气管镜进入更远端的支气管。引导路径中，每个支气管的分叉点，90.6%的虚拟图像与实际图像相符。活检钳能到达病变部位的患者比率，VBNA组明显高于NVBNA组，见表3。

VBNA组有4例并发症(1例不需要闭式引流的气胸，2例出血，1例短暂心律失常)，NVBNA组有3例并发症(1例不需要闭式引流的气胸，1例利多卡因中毒，1例肺炎)。并发症发生率两组无明显差异，两组均没有发生严重不良反应。

表2　每个参数下两组的诊断率

注：数据以病变数/总病变数(%)表示

表3　两组临床资料观察指标

讨论

本研究结果显示，VBNA组的诊断率高于NVBNA组，但是无统计学差异。VBNA组，超细支气管镜可到达支气管更远端，且虚拟和实际图像的符合率高。VBNA组的活检钳到达病变部位的患者比率高于NVBNA组。这些结果提示，沿计划的支气管路径，超细支气管镜可被正确引导到达目标支气管。以上结果表明了VBN在引导支气管镜方面的优点。

但是，总的诊断率两组并无统计学差异。原因可能如下：①超细支气管镜的工作孔道过小，不允许超声探头的插入，因此活检工具是否到达病变部位，不能经过证实；②由于工作孔道小，导致需要使用更小的活检工具；③经超细支气管镜获得的标本由于过小，偶尔会在标本准备过程中消失。Saka[12]认为明确诊断采集6块或更多的组织标本是必需的。本研究中，所取的标本平均是5块，这也许是不够的。这也许降低了VBN的作用，导致在诊断率方面，VBN组无明显的改善。

外周病变支气管镜检查的诊断率根据不同的病变大小、病变所处位置的不同而不同。Baaklini等[13]报道，诊断率不仅因为病变大小、还因为病变所处位置有所变化，位于肺外周1/3的病变，其诊断率为53%，而≤20 mm的位于肺外周1/3的病变，其诊断率只有14%。本研究中，位于肺外周1/3的病变，VBN组的诊断率为61.0%。因为，与位于肺门周围及肺中间1/3的病变相比，支气管镜要到达位于肺外周1/3的病变所在的支气管，会遇见更多的支气管分支，必须在遇到分叉时，选择正确的支气管。传统的常规支气管镜(外径4.9 mm)只能到达段或亚段支气管，但是超细支气管镜能到达更外周的支气管，而且，用VBN系统，沿到达病变的支气管路径，可根据实时的虚拟图像的观察，在每个支气管分叉处选择正确的下一级支气管。这些也许能解释对于这些病变诊断率有改善的原因。但是，与NVBNA组相比，无统计学差异。可能与活检工具是否到达病变部位，没能经EBUS-GS及X线进一步证实。也可能是由于样本量不够导致。Saka[12]等报告，超细支气管镜可到达支气管级数为3.6级(平均数)，高于传统支气管镜。

据报道，位于肺外周1/3的病变所占比率较高[7,13]，本研究中此部位的病变比率超过70%。因此，进行支气管镜检查有很大比例的患者可受益于VBN联合超细支气管镜检查。

与VBN辅助超细支气管镜相比，经皮肺穿刺的诊断率为90%，ACCP推荐其作为针对≤20 mm的病变的确诊方法。但是，它的并发症发生率较高(如气胸21%；出血5%)，甚至发生致死性并发症(如播散和气体栓塞)。关于TBB，尽管其并发症发生率低(如气胸0.63～5%；出血0.73～9%)，但是它的诊断率低。本研究中，VBN辅助超细支气管镜诊断≤20 mm的肺部病变的诊断率为58.7%，虽然低于经皮肺穿刺的90%的诊断率，但是高于用传统支气管镜检查的34%的诊断率。且VBN辅助超细支气管镜检查的并发症发生率仅为3.4%，与已报道的传统支气管镜检查并发症发生率类似，表明其安全性较高。

据报道，新型的支气管镜技术，如电磁导航(EMN)，其对≤20 mm的肺部病变的诊断率为50%～75%[14-17]，但EMN需要应用电磁传感器，做一例患者花费高昂。而VBN辅助超细支气管镜检查花费低廉，且可以获得与EMN相似的诊断率。

据报道，应用VBN联合EBUS-GS诊断肺外周病变的诊断率为73.6%[18]。VBN联合EBUS-GS的高诊断率得益于活检钳到达病变处，并经过了精确的确认，且由于工作孔道直径(2 mm)较大可获得较大的标本，尽管由于支气管镜的大外径(4 mm)使其只能到达4级支气管。EBUS-GS操作技术较复杂，必须经过培训才能提高诊断率，检查费用也高。VBN辅助超细支气管镜检查操作简单，超细支气管镜很容易到达外周的靶支气管。因此，这项技术因为其有效性可被应用于病变的诊断。

本研究中的支气管镜检查诊断不仅提供了组织学诊断结果，也提供了支气管肺泡灌洗液的细胞学诊断和细菌学检查结果。由于对于支气管镜所取标本的良性病变的诊断标准尚无统一标准，在各项研究中都不同，我们采取的是Shinagawa等[9]提出的诊断标准。因此当本研究与其他研究比较时，必须要考虑到这一点。因为支气管镜有各种规格，医生的操作能力也有差异，这就导致结果可能有差异。本研究揭示出，VBN辅助超细支气管镜可能有前景。但是，两组间在诊断率方面无显著差异，所以有必要开展一项新的随机化研究加以确认。如果CT数据不完整，则虚拟图像的准确性会降低，因此可能需要重复做CT，但会导致额外的花费，进行成本效益分析时需要考虑到这一点。

参考文献

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18Asano F. Virtual bronchoscopic navigation[J]. Clin Chest Med, 2010, 31(1): 75-85.

(本文编辑：王亚南)

潘蕾，段悦，薄丽艳，等. 虚拟支气管镜导航联合超细支气管镜诊断肺外周病变的随机临床试验研究[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(5)： 560-564.

·论著·

【摘要】目的探讨虚拟支气管镜导航(VBN)辅助超细支气管镜诊断肺外周病变的价值。方法随机将250例肺外周病变(8 mm≤直径≤30 mm)患者分为两组(VBN辅助组，非VBN辅助组)。在VBN辅助组，超细支气管镜(外径2.8 mm)经VBN引导到达靶支气管，在非VBN辅助组仅有胸部CT片作为参考，无VBN辅助。结果入组患者共计250例，可供分析的研究对象为234例患者。VBN辅助组117例和非VBN辅助组117例在诊断率方面无显著差异(62.4%/59.0%, P=0.688)。亚组分析显示，其中病变位置肺野外围VBNA与NVBNA组比较无显著差异(P>0.05)，中央和中间组比较无显著差异(P>0.05)；两组临床资料观察指标，活检工具到达病变部位率及开始活检时间平均值VBNA与NVBNA组比较差异无显著(P>0.05)，总操作时间平均值和并发症VBNA与NVBNA组比较无显著性差异(P>0.05)。结论VBN辅助超细支气管镜并不能提高肺外周病变的诊断率。

【关键词】诊断性支气管镜检查；支气管的肺癌；孤立肺结节；虚拟支气管镜导航

A randomized clinical trial on diagnosis of peripheral pulmonary lesion with virtual bronchoscopic navigation combined with ultrathin bronchoscopyPanLei,DuanRui,BoLiyan,LiWangping,LiuWei,MuDeguang,FuEnqing,XieYonghong,JinFaguang.DepartmentofPulmonaryMedicine,TangduHospital,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710038,China

Correspondingauthor：JinFaguang,Email:jinfag@fmmu.edu.cn

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the value of VBN-assisted ultrathin bronchoscopy for diagnosing peripheral pulmonary lesions. Methods250 patients with peripheral pulmonary lesions(8 mm≤diameter≤30 mm)were randomly assigned to VBN-assisted or non-VBN-assisted groups. ResultsSubjects for analysis include 234 patients. There was no significant difference in the diagnostic yield between the VBN-assisted 117 cases group and the non-VBN-assisted group 117 cases(62.4%/59.0%, P=0.688). There was no significant difference of peripheral pulmonary lesion location in VBNA and NVBNA group(P>0.05), no significant difference in the central and middle group (P>0.05); no significant difference of clinical data observation standard, biopsy the lesion site rate and start biopsy time average in VBNA and NVBNA group(P>0.05), no significant difference of the average total operating time and complications in VBNA and NVBNA group(P>0.05). ConclusionsVBN-assisted ultrathin bronchoscopy does not improve the diagnostic yield for peripheral pulmonary lesions.

【Key words】Diagnostic Bronchoscopy;Lung cancer;Solitary lung nodule;Virtual Bronchoscopic Navigation

收稿日期：(2015-09-23)

文献标识码：中图法分类号： R563 A

通讯作者：金发光，Email: jinfag@fmmu.edu.cn

基金项目：作者单位： 710038 西安，第四军医大学唐都医院呼吸内科

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.05.006