枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停临床观察

钱霜霜 白光辉

1.温州医科大学附属定理医院浙江省温州市中心医院新生儿科，浙江温州325000；2.温州医科大学附属第二医院放射科，浙江温州325000

枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停临床观察

钱霜霜1白光辉2

1.温州医科大学附属定理医院浙江省温州市中心医院新生儿科，浙江温州325000；2.温州医科大学附属第二医院放射科，浙江温州325000

目的探讨呼吸中枢兴奋药物枸橼酸咖啡因在改善早产儿原发性呼吸暂停（AOP）方面的临床疗效与安全性。方法将2013年10月～2014年12月温州市中心医院NICU收治的120例诊断有原发性呼吸暂停的早产儿入选试验，按治疗方法分为治疗组（n＝60）和对照组（n＝60），在常规综合治疗的基础上，治疗组应用呼吸兴奋药物枸橼酸咖啡因治疗，负荷量20 mg/kg，24 h后给予当日维持量5 mg/（kg·d）每天1次静脉注射，连用5 d，对照组则予呼吸兴奋药物氨茶碱治疗，负荷量5 mg/kg，12 h后给予当日维持量2 mg/kg，每8小时1次静脉注射，连用5 d；回顾分析两组患儿的临床资料，比较两组治疗的有效率及不良反应发生率。结果两组患儿用药后5 d内疗效比较，治疗组总有效率为88.3%，而对照组有效率为61.7%，治疗组的临床效果明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。治疗组发生喂养不耐受4例、胃排空延迟3例、心率增快（＞160次/min）1例、高血糖3例、电解质紊乱2例，对照组发生喂养不耐受12例、胃排空延迟11例、心率增快（＞160次/min）8例、高血糖10例、电解质紊乱9例；枸橼酸咖啡因的各种不良反应的发生率比氨茶碱组偏低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论呼吸中枢兴奋药物枸橼酸咖啡因在改善早产儿原发性呼吸暂停方面优于氨茶碱组，而各种不良反应发生率低于氨茶碱组，可作为治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。

枸橼酸咖啡因；氨茶碱；早产儿；原发性呼吸暂停

反复发作的呼吸暂停是早产儿的常见症状之一，尤其是体重小于1000 g的极低出生体重儿发生率最高，甚至可达90%[1]，其发病的确切机制尚不完全清楚，孕周越小，出生体重越低，呼吸中枢发育越不成熟，对CO2的反应敏感性越低，越容易引起原发性呼吸暂停[2]，可能与丁酸、腺苷、内啡肽等抑制性神经递质有关，其中β-内啡肽（β-EP）是导致呼吸暂停发作的主要因素，有文献报道，原发性呼吸暂停早产儿患者血浆及脑脊液中的β-EP含量显著升高[3]，它对呼吸中枢的抑制作用主要是由于早产儿呼吸中枢发育不完善，脑干神经元对CO2的敏感度下降，以致CO2增加时兴奋呼吸中枢的功能减弱[4]。频发的呼吸暂停可引起早产儿脑部短暂性缺氧，从而影响患儿脑神经发育，出现智能和体格发育障碍及癫痫等神经系统后遗症可能，故应予积极治疗。以往，临床上常用氨茶碱（厂商：海南制药厂，规格2 mL，批号：1402271）治疗早产儿的原发性呼吸暂停，但氨茶碱有效血浓度治疗安全范围较窄，且不良反应较多。温州市中心医院NICU应用呼吸中枢兴奋药物枸橼酸咖啡因在改善早产儿原发性呼吸暂停方取得比较显著的临床效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取温州市中心医院2013年10月～2014年12月NICU收治的原发性呼吸暂停的早产新生儿120例，按治疗方法分为治疗组（n=60）和对照组（n=60）。两组早产儿的临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组早产儿一般情况比较

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准[5]①胎龄28～34周；②出生24 h内住院；③生后24 h出现的原发性呼吸暂停，次数不少于6次；④原发性呼吸暂停的诊断标准：是指患儿呼吸停止时间20 s以上，同时伴有心率＜100次/min，或合并血氧饱和度降低、青紫以及肌张力低下[6]。

1.2.2 排除标准严重感染类及其他免疫类疾病；出生时窒息或颅内出血；先天性心脏病、肝肾功能障碍疾病；先天性畸形；其他不符合本次研究。

1.3 方法

120例早产儿入院后根据患儿情况置于暖箱或辐射台，保持呼吸道通畅，给予部分静脉营养或全静脉营养支持以及早期微量喂养，喂养时注意观察有无食物反流，维持内环境稳定，并进行血气分析及电解质的监测。一旦发生呼吸暂停，首先予轻弹足底、背部按摩，无效者予以吸氧或用气囊面罩加压呼吸等处理，咽喉部的分泌物要及时清理，保持体温在正常范围之内，纠正低氧血症及酸中毒[7]，并给予呼吸中枢兴奋药物枸橼酸咖啡因或氨茶碱。治疗组枸橼酸咖啡因（意大利凯西制药公司，规格1 m L，批号：H20130109）治疗，负荷量为20mg/kg，30min内静注，24 h后给予当日维持量5 mg/kg，每24小时1次，连用5 d；对照组氨茶碱治疗，负荷量为5mg/kg，30min内静注，12 h后给予当日维持量2mg/（kg·次），相隔8 h使用，连用5 d[8]。1.4疗效判断标准[9]

显效：用药24 h内控制症状，AOP发作次数减少50%以上或消失。有效：2～5 d内呼吸暂停得到控制，AOP发作次数减少50%以上或消失；无效：2～5 d内呼吸暂停仍反复发作，无效者采取升级治疗，如吸氧、经鼻持续气道正压通气（NCPAP）或气管插管呼吸机治疗。

1.5 统计学方法

应用SPSS16.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料以（x±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较

两组患儿用药后5 d内疗效比较，治疗组效果优于对照组，两组患儿有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。2.2两组患儿不良反应发生情况比较

表2 两组患儿治疗效果比较[n（%）]

两组应用呼吸兴奋药物治疗后出现的各种副作用发生率的比较：治疗组应用枸橼酸咖啡因后发生喂养不耐受4例、胃排空延迟3例、心率增快1例、高血糖3例、电解质紊乱2例；对照组使用氨茶碱后发生喂养不耐受12例、胃排空延迟11例、心率增快8例、高血糖10例、电解质紊乱9例；由此可见，治疗组应用枸橼酸咖啡因后各种副作用的发生率比对照组应用的氨茶碱较低，两组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

表3 两组患儿不良反应发生情况比较[n（%）]

3 讨论

随着NICU救治水平的不断提高，早产儿的存活率不断增加，而其中早产儿脑损伤成为目前新生儿脑损伤及后遗症的主要问题，脑损伤的严重程度与缺氧的严重程度是平行存在的。呼吸暂停会引起心动过缓和低氧血症，尤其是对于那些呼吸暂停时间大于20 s，每小时发作次数大于1次，持续12 h以上的患儿，如果不及时有效地进行治疗，就可能出现脑部缺血缺氧，尤其是缺氧时间超过1 min就可能导致脑损伤，造成脑性瘫痪、脑白质软化等，增加早产儿发生神经系统后遗症的风险[10]，甚至会有猝死的可能。有研究报道，早产儿呼吸暂停在1岁早产儿的神经发育预后方面有着重要的影响[11]。因此对于诊断有原发性呼吸暂停的早产儿应采取积极有效的防治措施，可以有效的减少其病死率及致残率[12]。

氨茶碱和咖啡因均属于黄嘌呤相关的药物（甲基黄嘌呤），是非特异性的腺苷受体拮抗剂（主要通过拮抗吖-氨基丁酸（GABA）神经元上的腺苷A1及A2受体），其作用机制主要是通过刺激延髓的呼吸中枢，加快呼吸频率，增强膈肌收缩（尤其是膈肌无力的时候作用明显），增加每分钟通气量，提高呼吸中枢对CO2的敏感程度，并改善呼吸肌收缩力，增加心排出量，提高氧合作用，改善呼吸功能，减少低氧血症的发生。蒲伟丛等[13]研究认为，氨茶碱是治疗早产儿原发性呼吸暂停的一种比较经典的传统药物，既往的许多临床研究资料均显示其有效性，其临床应用亦比较广泛，氨茶碱能够增强极低出生体重儿的自主呼吸功能，解除其呼吸抑制作用，也就是一种对症治疗作用；再加上氨茶碱其代谢快，循环残留少，因此仍将氨茶碱作为治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物[14]，但氨茶碱对呼吸中枢的起到兴奋作用的同时也增加了对脑组织等器官的氧耗，因此会加重患儿的缺氧；另外由于氨茶碱的治疗量与中毒剂量非常接近，其治疗血药浓度窗为（5～13）mg/L，＞13mg/L则出现副作用，如呼吸、心率加快；呕吐、喂养不耐受、胃排空延迟；颤抖、严重强直阵挛性惊厥；高血糖、低血钾、低血钙等不良反应[15]，故需要检测氨茶碱的浓度，以减少其可能发生的副作用。陈超[16]报道，枸橼酸咖啡因对呼吸中枢的刺激作用比氨茶碱更强，疗效比氨茶碱更好，且枸橼酸咖啡因具有生物利用度高，脂溶好，能迅速渗入脑脊液，早产儿容易耐受；且半衰期长（咖啡因的血浆半衰期为100 h，而氨茶碱血浆半衰期为30 h），咖啡因的治疗血药浓度窗为（5～25）mg/L，＞50 mg/L则出现副作用，咖啡因的有效血药浓度波动范围窄，故不需要进行血浆咖啡因浓度的常规监测，临床应用较为安全[17]。

枸橼酸咖啡因对骨骼肌的刺激作用比氨茶碱强，长时间使用会出现机体氧耗量增加，导致患儿体重增长减慢，故在枸橼酸咖啡因治疗期间需适当增加患儿的热量摄入[18]。有研究[19]表明，枸橼酸咖啡因及氨茶碱均能降低早产儿的血红蛋白及红细胞压积，但枸橼酸咖啡因治疗组的网织红细胞较氨茶碱对照组的高，说明枸橼酸咖啡因对促红细胞生成素的影响较氨茶碱较小。目前国外NICU在早产儿呼吸暂停的治疗上咖啡因是唯一的用药[20]。美国食品药品管理局已批准咖啡因注射液作为治疗胎龄28～33周早产儿呼吸暂停的短期用药。枸橼酸咖啡因是治疗早产儿原发性呼吸暂停的指南用药[21]。

我院新生儿科在保持呼吸道通畅及维持内环境稳定等综合治疗的基础上，枸橼酸咖啡因治疗原发性呼吸暂停有明显疗效，且治疗组出现喂养不耐受、胃排空延迟、心率增快、高血糖及电解质紊乱等副作用的发生率更低，是目前唯一的具有AOP治疗适应症的药物，对中枢的刺激更强，治疗安全窗更大，可有效减少早产儿原发性呼吸暂停的发作次数且起效快，由于患儿呼吸功能恢复早，有利于肺成熟，减少脑损伤，更有利于提高神经与运动发育。鉴于本次研究的主要目的在于比较枸橼酸咖啡因与氨茶碱之间的有效率及不良反应发生率，因此关于枸橼酸咖啡因治疗期间患儿体重增长缓慢方面的研究不足，有待进一步深入研究。虽然枸橼酸咖啡因的价格高于氨茶碱，但考虑到枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效优于氨茶碱，且不良反应发生率较低，仍值得推广，对于枸橼酸咖啡因对患儿的远期的不良反应有待于临床进一步研究。

[1]Moriette G，Lescure S．EIAyoubiM，et al．Apnea of prematurity：What'snew[J]．Areh Pediatr，2010，17（2）：186-190．

[2]刘玲，申孟平.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停疗效对比[J]．中国医药科学，2014，4（24）：57-58．

[3]冯万松，于凤琴，王广州．枸橼酸咖啡因治疗早产儿呼吸暂停疗效分析[J]．中国卫生产业杂志，2014，13：81-83．

[4]柳国强，新生儿呼吸暂停[J].实用儿科临床杂志，2007，21（1）：89.

[5]赵婧，母得志.早产儿原发性呼吸暂停诊治进展[J].临床儿科杂志，2012，30（3）：291-294.

[6]Poets CF．Apnea of prematurity：what can observationalstudies tell us about pathophysiology?[J]．Sleep Med，2010，11（7）：701-707．

[7]杨庆南，朱建幸.新生儿呼吸暂停临床分析与探讨[J].中国优生与遗传杂志，2011，16（4）：82-83.

[8]邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕．实用新生儿学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2011：247．

[9]林新祝，郑直，林雅茵，等.经鼻同步间歇正压通气治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床研究[J].中国当代儿科杂志，2011，13（10）：783-786.

[10]金汉珍，黄德珉.实用新生儿学[M].第4版，北京：人民卫生出版社，2011：245-247.

[11]Davis PG，Schmidt B，Roberts RS，etal.Caffeine for apnea of prematurity trial：benefits may vary in subgroups[J]. JPediatr，2010，156（3）：382．

[12]许景林，王瑞泉，陈冬梅.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的比较[J].中国当代儿科杂志，2014，16（11）：1129-1131

[13]蒲伟丛，刘翠青．咖啡因联合无创呼吸支持治疗极低出生体重儿呼吸暂停的疗效观察[J]．中国小儿急救医学，2014，21（8）：497-500．

[14]李岚芳.持续应用小剂量氨茶碱治疗早产儿原发性呼吸暂停的临床观察[J].海南医学院学报，2011，17（7）：977-978.

[15]袁晓春，杨丽君，邓银华，等.氨茶碱治疗支气管哮喘的血药浓度监测与疗效分析[J].医学临床研究，2007，24（10）：1807-1808.

[16]陈超．早产儿呼吸暂停的防治[J]．小儿急救医学，2003，10（4）：204-206．

[17]Casella S，GiudiceE，Giannetto C，et al．Effects of hydrocortisone and aminophyllineonthe aggregatonn of equineplatelets invitro[J]．Vet Sci，2011，12（3）：215-219．

[18]Mueni E，Opiyo N，English M.Caffeine for the managementofapnea in preterm infants[J].IntHealth，2009，1（2）：190－195．

[19]Fang S，Sherwood RA，Gamsu HR，et al.Comparison of the effects of theophylline and caffeine on serum erythropoietin concentration in premature infants[J].Eur JPediatr，1998，157（5）：406－409.

[20]Aranda JV，Beharry K，Valencia GB，et al.Caffeine impact on neonatalmorbidities[J].JMatern Fetal Neonatal Med，2010，23：20-23.

[21]茹嘉芳，冯琪.新生儿呼吸窘迫综合征的管理-欧洲共识指南2013版[J].中国新生儿杂志，2013，28（5）：356-358.

Clinical observation of caffeine citrate in the treatm ent of premature children w ith primary apnea

QIAN Shuangshuang1BAIGuanghui2
1.Department of Neonatology,Dingli Hospital Affiliated to Wenzhou Medical College,Wenzhou Central Hospital in Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China;2.Department of Radiology,the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College in Zhejiang Province,Wenzhou 325000,China

ObjectiveTo investigate and analyze the clinical efficacy and safety of respiratory center stimulant drug caffeine citrate in improving primary apnea of prematurity(AOP).M ethodsA total of 120 cases of premature children with primary apneawho were diagnosed and treated in NICU,Wenzhou Central Hospital from October 2013 to December 2014,were chosen into trials and divided into two groups according to treatment,each with 60 cases in the treatment group and the control group.On the basis of routine comprehensive treatment,the treatment group received 1 time of intravenous injection of respiratory stimulant drug caffeine citrate every day for 5 days,with load quantity of 20 mg/kg, and after 24 hourswith the daymaintenance quantity of 5 mg/(kg·d).The control group received 1 time of intravenous injection of respiratory stimulant drug theophylline every 8 hours for 5 days,with load quantity of 5mg/kg,and after 12 hours with the day maintenance quantity of 2 mg/kg.The clinical data of the children in the two groups were reviewed and analyzed,and the effective rate and incidence of side effectsof the children in the two groupswere compared.ResultsThe treatment efficacy of children in the two groups within five days after treatmentwas compared,and the total effective rate of the treatment group was 88.3%,while the total effective rate of the control group was 61.7%.The clinical effect of the treatment group was better than that of the control group,and the difference was statistically significant (P＜0.05).Therewere four cases of children with feeding intolerance,three cases of children with delayed gastric emptying,one case of child with increased heart rate(＞160 beats/min),three cases of children with high blood sugar and two cases of children with electrolyte imbalance in the treatment group,while there were 12 cases of children with feeding intolerance,11 cases of children with delayed gastric emptying,eight cases of children with increased heart rate(＞160beats/min),10 cases of children with high blood sugar and nine cases of children with electrolyte imbalance in the control group.The incidence of various side effects of caffeine citrate was lower than that of aminophylline,and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion The respiratory center stimulant drug caffeine citrate is better than aminophylline in improving primary apnea in premature children,while the incidence of all kinds of side effects of caffeine citrate is less than that of aminophylline,and caffeine citrate can be used as the preferred drug in the treatment of premature children with primary apnea.

Caffeine citrate;Aminophylline;Premature children;Primary apnea

R722.6

B

1673-9701（2015）36-0054-04

2015-10-23）

浙江省医药卫生科技计划项目（2013KYA125）