小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产的疗效观察

马斐飞

浙江萧山医院妇产科，浙江杭州311201

小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产的疗效观察

马斐飞

浙江萧山医院妇产科，浙江杭州311201

目的研究小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-二聚体（D-D）异常升高复发性流产的疗效。方法选取2014年1～12月我院收治的124例D-D异常升高复发性流产患者，依照随机数字法分为观察组和对照组各62例，对照组采用阿司匹林+黄体酮+维生素E保胎治疗，观察组在此基础上应用小剂量低分子肝素钙治疗，观察并对比两组患者的临床治疗效果。结果观察组患者孕期腰骶酸痛、阴道流血、下腹疼痛或坠胀等现象显著少于对照组（P＜0.05），妊娠成功率高于对照组，妊娠失败患者最长妊娠时间及平均妊娠时间均显著长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。结论小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产具有安全、有效的特点，有利于提高妊娠成功率，值得推广应用。

低分子肝素钙；传统安胎法；D-二聚体；复发性流产

复发性流产是指在妊娠28周前出现的2次或2次以上的流产现象，其病发原因复杂，近年来的发病率有逐渐上升的趋势，且难以完全在检查中发现[1]。血栓前状态是指机体内纤溶系统和抗凝系统功能失调导致血液中血栓形成因素改变的情况，在复发性流产的发生和发展中具有重要意义[2]。而在传统的治疗过程中，应用阿司匹林治疗复发性流产虽有一定疗效，但单独应用的效果并不显著，为改善反复性流产患者的治疗效果，提高妊娠成功率，越来越多的临床医生逐渐采用小剂量低分子肝素钙联合阿司匹林进行治疗[3]。本研究旨在探究小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产的疗效，特选取我院收治的124例复发性流产患者进行分组研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2014年1～12月收治的124例D-D异常升高复发性流产患者，纳入标准：①至少2次连续自然流产；②纤溶凝血实验室指标（D-D、凝血酶时间、纤溶酶原激活物抑制物1）检查至少1项阳性；③内分泌功能及甲状腺功能正常；④患者知情同意。排除标准：①不符合D-D异常升高复发性流产的诊断标准；②有其他原发性疾病；③存在精神病史，无法自主配合治疗。根据随机数字法将其分为观察组和对照组。观察组中患者62例，年龄21～36岁，平均（28.0±5.6）岁，流产次数2～5次，平均（3.2±1.1）次；对照组中患者62例，年龄21～36岁，平均（27.0±5.4）岁，流产次数2～5次，平均（3.1±1.0）次。两组患者在年龄、流产次数等方面，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究已获得医院的伦理委员会审批通过。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组对照组在妊娠前给予阿司匹林片（上海信谊药厂有限公司生产，规格25 mg，批号：20120812）25 mg每日1次口服，在确定患者宫内妊娠后加用黄体酮注射液（河南科伦药业有限公司生产，规格：1mL∶20 mg，批号：20120512）20 mg每日1次肌注；同时维生素E胶丸（广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂生产，规格：0.1 g，批号：20120308）100mg每天3次口服，药物持续到妊娠第12周或者超过以往发生流产的月份，观察患者的治疗效果。

1.2.2 观察组观察组采用小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法进行治疗，具体内容如下：在妊娠前，给抗心磷脂抗体呈阳性的患者服用阿司匹林片25 mg每日1次口服，在经确诊“宫内妊娠”后，加用低分子肝素钙（Glaxo Wellcome Production生产，规格：1.0 mL：5000AXa单位，批号：2012008）4100IU每日1次皮下注射，黄体酮针20 mg每日1次肌注，维生素E胶丸100 mg每天3次口服；每1～2周定期复查血常规、凝血功能、D-二聚体的情况，随时调整低分子肝素钙用药间隔、观察患者治疗效果。在患者妊娠12周后便停止使用或超过以往发生流产的月份。

1.3 观察指标

观察两组患者孕期腰骶酸痛、阴道流血、下腹疼痛或坠胀。治疗前或治疗时，每周监测血HCG、孕酮、雌激素值，在停经50 d、停经3个月时，对患者进行B超检查，了解胚胎发育情况，根据B超大小推算胎停育时间、观察最长妊娠时间及平均妊娠时间及不良反应等现象。

1.4 统计学分析

采用SPSS18.0统计学软件分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者孕期主要症状及体征比较

观察组患者孕期腰骶酸痛、阴道流血、下腹疼痛或坠胀的现象均显著少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者孕期主要症状及体征比较[n（%）]

2.2 两组患者临床治疗效果的比较

随访1年，观察组妊娠成功59例，失败3例，妊娠成功率为95.16%；对照组妊娠成功40例，失败22例，妊娠成功率为64.52%，观察组成功率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=18.086，P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床治疗效果的比较[n（%）]

2.3 两组治疗失败患者最长妊娠时间及平均妊娠时间的比较

观察组妊娠失败患者最长妊娠时间及平均妊娠时间均显著长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗失败患者最长妊娠时间及平均妊娠时间的比较（x±s，d）

2.4 两组不良反应比较

观察组皮下出血2例，皮疹3例，胃肠道反应4例，停用药物后好转，对照组出血4例，皮疹4例，胃肠道反应5例，停用药物后好转；两组不良情况相比无显著性差异（χ2=0.884，P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

复发性流产是在妊娠的28周前连续出现2次或两次以上的自然流产，发生率约占生育期妇女的5%左右，而流产3次或者3次以上者通常占总孕妇比例的1%～3%，对患者心理及生理影响较大[4，5]。复发性流产病因较为复杂，包括子宫畸形、免疫失常、内分泌失调、感染、遗传性异常、血栓形成倾向及心理环境等。但在临床治疗中，大约有30%～40%的复发性流产患者的病因不明[6，7]。近年来，有研究发现复发性流产患者中有血小板聚集度增高的现象，而D-D的增高是血栓出现的一个前兆[8]。目前，对于D-D异常升高导致复发性流产原因仍不清楚，一般认为可能是患者体内纤溶、凝血系统功能异常，血栓形成导致胎盘血流灌注降低，阻断胚胎营养供给，进而形成流产[9]。为防治患者出现复发性流产的现象，传统的临床治疗方法为给予患者阿司匹林+黄体酮+维生素E进行保胎治疗。通过阿司匹林抗凝作用，稳定患者体内纤溶、凝血系统功能，进而降低复发性流产的风险。然而单一阿司匹林难以有效改善患者流产现象，因而越来越多的医生开始使用小剂量低分子肝素钙联合阿司匹林进行治疗[10]。

低分子肝素钙是临床上常用的抗凝药物，可以用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。相对于阿司匹林和肝素而言，低分子肝素钙抗血栓和凝血功能更强，应用后可以迅速降低患者血液粘滞度，恢复胎盘血流灌注。药代动力学研究发现，低分子肝素钙具有生物利用度高、药物作用时间长、对血小板影响小，不易透过胎盘等特点，适合D-D异常升高复发性流产的治疗。为探究小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产的疗效，特选取我院收治的124例D-D异常升高复发性流产患者进行分组研究。结果发现，观察组患者孕期腰骶酸痛、阴道流血、下腹疼痛或坠胀的现象显著少于对照组，妊娠成功率高于对照组，妊娠失败患者最长妊娠时间及平均妊娠时间长于对照组。提示小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产的疗效显著。究其原因，考虑是因为血液高凝状态是致使产妇出现复发性流产的重要因素，复发性流产患者多伴有血小板聚集度升高，存在高凝的状态，胎盘易出现微循环障碍，促发胎盘中血管血栓的形成，引发胎盘的梗死、胚胎供血不足及灌注不良现象，导致流产的发生[12]。D-D是交联纤维蛋白的产物，其出现或增高表明了纤溶及凝血系统的激活，是机体出现血栓的一个前兆。在治疗复发性流产患者时，应着重于对D-二聚体的治疗[13，14]。而阿司匹林是一种经典的抗凝药物，血栓素、前列环素是在治疗复发性流产患者时必不可少的两种物质，前者为舒血管物质，后者为缩血管物质，两者平衡时，有利于维持血管张力及缓解血凝状态。在前列腺素合成的过程中服用阿司匹林，可有效作用于环氧化酶，从而抑制血栓素及前列环素的合成，在一定程度上抑制患者血凝的现象[15，16]。低分子肝素钙是由普通肝素解聚而成的一类分子量较低的肝素的总称，主要特点是持续且快速抑制血栓的形成，并可补充患者的体活性，抑制抗体的生成及异常免疫的出现，极大改善了患者复发性流产的症状[17]。而两种药物联合应用可以发挥协同作用，取得较为显著的效果。本研究还对两组患者治疗期间不良反应进行对比，结果发现观察组皮下出血2例，皮疹3例，胃肠道反应4例，对照组皮下出血4例，皮疹4例，胃肠道反应5例。两组不良反应发生率较低，停药后好转，两组不良情况相比无显著性差异，证实小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产安全有效。

综上所述，小剂量低分子肝素钙联合传统安胎法治疗D-D异常升高复发性流产效果显著，是一种有效的治疗方法，值得在临床中推广。

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Observation of effect of small doses low molecular heparin combined traditional treatmentm ethod for the D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion

MA Feifei
Department of Obstetrics and Gynecology，Zhejiang Xiaoshan Hospital，Hangzhou 311201，China

ObjectiveTo explore the effect of small dose lowmolecular heparin calcium combined traditional treatment method for the fetus D-dimer（D-D）abnormal increase in recurrent spontaneous abortion.MethodsSelected 124 cases of D-D abnormal increase in recurrent spontaneous abortion in our hospital from January to December 2014，who were randomly divided into observation group and control group，62 cases in each group，The control group was treated with aspirin+progesterone+vitamin E tocolytic therapy，the observation group added small dose low molecularweight heparin calcium in the treatment，the clinical effect between the two groupswas observed.ResultsPain during pregnancy lumbosacral，vaginal bleeding，abdominal pain or fall swell phenomenon in observation group were significantly lower than that of the control group（P＜0.05），the pregnancy success rate，the longest duration of gestation and mean time to pregnancy in observation group were significantly higher than those in control group，the difference were statistically significant（P＜0.05）.Two adverse reactions of two groups had no statistical significance（P＞0.05）.ConclusionSmall dose low molecular heparin calcium combined traditional treatmentmethod for the fetus D-D abnormally elevated in patients with recurrent abortion safe，effective，and it is helpful to improve the treatment success.

Low molecularweight heparin；Conventional tocolysismethod；D-dimer；Recurrent spontaneous abortion

R714.21

B

1673-9701（2015）36-0050-04

2015-08-14）

浙江省医药卫生科技计划项目（2014KYA271）