中药浓缩丸溶散时限影响因素的探讨

周莉江，傅超美，杨欢，何瑶，金典

·炮制制剂·

中药浓缩丸溶散时限影响因素的探讨

周莉江，傅超美，杨欢，何瑶，金典

通过前期对6个厂家的20个中药浓缩丸品种进行溶散时限的考察，发现部分中药浓缩丸品种存在溶散时限不合格的问题。考察样品中，有近30%的中药浓缩丸品种，其溶散时限超过了120 min，还有近20%的中药浓缩丸品种，其溶散时限接近120 min，而溶散时限是评价中药浓缩丸质量、药物生物利用度以及临床疗效的重要指标之一。为此，本文结合中药制剂理论，对中药浓缩丸溶散时限的影响因素进行了深入的分析与探讨，为合理设计中药浓缩丸制备工艺、增强其临床疗效奠定理论基础。

中药浓缩丸；溶散时限；影响因素

中药浓缩丸系指将中药饮片或部分饮片提取浓缩后，与适宜的辅料或其余饮片细粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水为粘合剂制成的丸剂，又称药膏丸、浸膏丸。因其体内溶化吸收比较缓慢，临床上常用于治疗糖尿病、高血压、慢性胃炎等慢性疾病。中药浓缩丸作为由传统丸剂改进的一种现代剂型，是传统中医药与现代制剂技术结合的产品，既体现了现代制药技术的先进性，又保持了传统汤剂的优点[1]。随着中药浓缩丸制剂技术研究的不断深入，其市场前景将越来越广阔，成为中医临床的重要剂型之一，发挥了中医药在治疗慢性疾病方面的独特优势。但经考察发现，部分市售中药浓缩丸还存在溶散时限不合格的问题，影响了药物在体内生物利用度以及临床疗效的发挥。因此，本文对中药浓缩丸溶散时限的影响因素进行了分析并探讨了其解决措施。

1 中药浓缩丸的发展与应用现状

丸剂是中药传统剂型之一，最早见于《五十二病方》。对丸剂的应用历代文献多有论述，《神农本草经》卷一载：“药性有宜丸者、宜散者……并随药性，不得违越”；晋·葛洪《肘后备急方》著“……去渣，更汤上，煎令可丸”的论述[2]。李东垣所述，“丸者缓也，不能速去病，舒缓而治之也”。可见，历代中医家都重视中药丸剂的临床应用。随着中药丸剂品

种的逐步扩充，技术的不断更新，其在中医临床中占据着不可替代的重要地位，据统计，《中国药典》2010年版一部收载丸剂品种323个，占制剂品种总数的30.4%[1～2]，且在传统丸剂剂型的基础上，经制备工艺的改革和创新，还出现了浓缩丸、滴丸等新剂型[3]，进一步扩大了中药丸剂的应用范围。

国家食品药品监督管理局数据库查阅可知，目前获得批准文号的中药浓缩丸有240个厂家生产的逍遥丸、资生丸、六味地黄丸、补中益气丸、杞菊地黄丸、十全大补丸、保和丸、桂附地黄丸等57个品种，多用于治疗糖尿病、高血压、慢性病毒性肝炎、慢性鼻炎等慢性疾病。临床需求较大的中药浓缩丸，生产厂家较多，生产工艺多不相同，导致质量参差不齐，因此，中药浓缩丸的质量控制一直是研究的难点和热点问题。

2 市售中药浓缩丸溶散时限考察

溶散时限作为中药浓缩丸制剂通则中质量检查的重要指标之一，与药物有效成分的吸收利用密切相关，是药品能否充分发挥治疗作用的基本保证。本文照《中国药典》2010版一部崩解时限检查法（附录ⅫA）片剂项下的方法，加挡板法对市售6个厂家的20个中药浓缩丸品种进行了溶散时限的测定。结果如表1所示。

表1 中药浓缩丸溶散时限测定（n=6）

2010版《中国药典》一部明确规定浓缩丸应在2小时内全部溶散[1]。由表1所测数据可知，在所考察的中药浓缩丸品种中，有近50%的中药浓缩丸品种，其溶散时限集中在45～80min之间，符合药典标准要求；但也有近30%的中药浓缩丸品种，其溶散时限超过了120min；还有近20%的中药浓缩丸品种，其溶散时限接近120min。由此可知，目前部分市售中药浓缩丸尚存在溶散时限不合格的问题。另外，同一品种不同厂家所生产的中药浓缩丸，其溶散时限存在较大差异。

3 中药浓缩丸溶散时限的影响因素

溶散是药物溶出和吸收的前提，溶散时限超标，直接影响药物临床疗效的发挥。如何将中药浓缩丸的溶散时限控制在适宜范围内，是其生产中的一个关键点。影响中药浓缩丸溶散时限的因素较

多，本文就其主要影响因素：处方中药料性质、药粉与浸膏比例、崩解剂的类型及用量、制备方法、干燥方法等进行论述分析[4-5]。

3.1 药料性质

中药复方组方复杂，药料性质各异，对中药浓缩丸的溶散时限有较大影响。药料中大量的黏液质、树胶等成分易生黏性，形成黏稠物质，不利于其崩解[4]。如表1中，对溶散时限接近120min或超过120min的中药浓缩丸品种进行分析，发现大部分品种的处方中均含有大量黏性成分的中药材。六味地黄丸（浓缩丸），处方中含有熟地、茯苓、山药等药材，因其含有较多淀粉、多糖类等成分，在润湿剂的诱发和泛丸时滚压条件下，药物间黏性逐渐增大，若干燥温度过高，则易形成胶壳屏障，阻碍水分进入丸内，不利于其崩解，从而延长其溶散时限；杞菊地黄丸（浓缩丸），处方中含有黏性较强的枸杞、熟地，且在处方中用量较大，导致药料中有大量黏液质，黏性较强，亦不利于中药浓缩丸的溶散。同时含有树脂树胶类药材，在泛丸过程中的滚压作用，使粉粒排列致密，以至毛细孔隙细小且量少而影响其溶散。

中药材中的黏液质，遇热后易变成胶体状，堵塞毛细管道而影响其崩解。因此，在制丸时应采用低温干燥，且在泛丸过程中，可采用细粉盖面，水分易渗入丸内，进而促进崩解，缩短其溶散时限。另外也可以通过在这类丸剂中加适量的崩解剂加以改善，如微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等。

3.2 药粉与浸膏比例

从表1实验结果可知，对于不同厂家生产的同一品种六味地黄浓缩丸，A厂家的中药浓缩丸其溶散时限较其他厂家长，由其产品规格分析可知，生产厂家A生产的六味地黄丸（浓缩丸），3丸相当于原药材3g，而其他厂家的规格，普遍为8丸相当于原药材3g。其原因可能是A厂家所生产的六味地黄丸（浓缩丸），其药料中浸膏所占比例较高，黏性较大，不利于水分渗透，导致溶散时限过长。

3.3 制丸方法

目前制备中药浓缩丸的方法主要有塑制法、泛制法、压制法[2][6～7]。塑制法制备工艺简单，只需将药粉与赋形剂混合均匀制软材，用机器出丸即可，但其溶散时限难控制，成品的圆整度不及泛制法好；在制备过程中，因其用药汁浓缩成的流浸膏或蜜水做黏合剂，与药粉混合成软材后制丸，当水分经干燥散失后，丸粒比较坚实，崩解较难。因此采用乙醇作黏合剂，可抑制高分子成分溶出过多，从而使得烘干后的成品间隙较多，易于溶散；泛制法制备工艺较繁琐，在制备过程中，由于是层层加粉泛制而成，所以丸粒内部结构比较疏松，但药粉的粗细可以影响丸粒中形成毛细管的数量和孔径，因此泛丸用药粉不宜过细，一般需过五号或六号筛；压制法生产效率高，成本低，劳动强度和粉尘污染小，溶散快。

乌头汤膜控释缓释浓缩丸采用塑制法制备素丸[8]，知柏地黄丸（浓缩丸）亦采用塑制法制备[9]。刘毅[9]通过统计10批塑制法和泛制法制备的当归丸，结果塑制法制备出的成品，崩解时间平均为27min，而泛制法为35min。麦荣国[7]分别采用塑制法和泛制法制备内异丸，发现塑制法制备浓缩丸，溶散时限为34min，而采用泛制法制备，其溶散时限为20min，塑制法制备内异丸，其平均丸重约为0.6887g，而泛制法制备其平均丸重为0.7015g。另有学者徐福莺[6]发现，采用压制法制备的雷氏白凤丸 (浓缩丸)其溶散时限较泛制法制备的乌鸡白凤丸 (浓缩丸)短。采用塑制法、泛制法制备浓缩丸时，其溶散时限的影响因素不仅与药料性质、浸膏比例有关，还与其丸重、辅料性质等也有关。

3.4 崩解剂的类型及其用量

崩解剂吸水产生毛细管作用或膨胀作用，促进水分渗入丸内，可将其迅速变成多个小粒而崩散，达到快速崩解的作用，从而缩短其溶散时限。金辉等[10]采用平行试验的方法，对比羧甲基淀粉钠、L-羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠三种不同类型崩解剂对氏萎胃宁浓缩丸崩解时间的影响，结果发现在氏萎胃宁浓缩丸中加入3%交联羧甲基纤维素钠，其崩解时间符合2010版《中国药典》规定，且溶散时限最短。苗长兴[11]考察了L-HPC崩解剂及其用量对不同品种中药浓缩丸的影响，发现加入L-HPC崩解剂的中药浓缩丸，溶散时限明显缩短，且加入的量不同，其溶散时限亦会受到影响。彭得春[12]发现PVPP具有较强的吸水膨胀性，是优良的崩解剂。在制丸时，可通过加入优良且适量的崩解剂达到缩短溶散时限的目的，以利于药效的发挥。

3.5 干燥方法与温度

常用的干燥方法有微波干燥、真空干燥以及流化床干燥法。李爱光等[13～15]采用微波干燥设备对六味地黄丸（浓缩丸）、逍遥丸（浓缩丸）、金芪降糖丸（浓缩丸）三种不同性质的浓缩丸品种进行干燥，结果表明微波对其具有加热速度快、加热均匀、干燥时间短、节能高效等特点，同时另有干

燥、灭菌功能。而真空干燥具有传热均匀、干燥温度低、水分易于除去，能够减少干燥时间, 并能较好地保证物料的色、形、味和有效防止物料中有效成分的变性, 是一种很有发展前景的技术[16～17]。刘文伟等[18]对川芎茶调丸、六味地黄丸、小活络丸三个品种，进行平行试验，考察烘箱干燥法、真空干燥法、真空冻干法三种不同的干燥方法对丸剂崩解时限的影响，结果表明利用真空冻干技术干燥，其溶散时限最短。

中药浓缩丸在干燥过程中，干燥温度亦会影响其溶散时限。从表1分析可知，厂家D生产的浓缩丸中加入了辅料淀粉，为常用的稀释剂、崩解剂，但其溶散时限却超过了《中国药典》的规定。其原因可能是淀粉在高于70℃时加热易发生糊化，糊化后的淀粉在丸粒表面易形成一层硬壳，从而导致中药浓缩丸的溶散时限延长。马新换等[19]采用正交试验考察杞菊地黄丸（浓缩丸）的干燥工艺，以所含水分、溶散时限为考察指标，发现干燥温度为其影响干燥工艺的重要因素，也是影响中药浓缩丸溶散时限的主要因素。金辉等[10]考察不同温度对中药丸剂溶散时限的影响，结果显示温度越高其溶散时限越长，尤其含有动物类成分丸剂，干燥温度应控制在60～70℃。王述周[20]对中药丸剂溶散时限的影响因素进行了探讨，结果表明，牛皮癣丸、芪龙风湿丸、四白丸、鼻咽丸、清荨丸及当归饮子丸6种不同品种丸剂于不同干燥温度时，其崩解度皆不同，温度过高将延长溶散时限。含有动物蛋白类丸剂生产过程中，其干燥温度以≤70℃为宜，其它丸剂以70～80℃为宜，含芳香性成分丸剂以60℃为宜。

4 结论与讨论

近年来，随着现代中医药理论的发展和制药技术的突飞猛进，中药浓缩丸制剂得到了极大的发展，不仅拓宽了临床适应症和使用范围，而且赋予了成药制剂的现代中药特征。然而中药浓缩丸剂组方复杂，药料性质各异，且制备工艺复杂，影响其溶散时限的因素较多。本文对中药浓缩丸溶散时限的主要影响因素进行了分析讨论，在丸剂处方确定的前提下，为缩短中药浓缩丸的溶散时限及确保临床有效性和质量稳定性，应以制剂生产过程为切入点，针对制备工艺及处方中的物料性质等相关问题，采用科学合理的综合评价体系，多环节、多角度研究中药浓缩丸制备关键工艺，建立制备工艺环节与制剂质量的关联模式，从而为提高其临床疗效以及发挥中医药治疗慢性病优势奠定基础。

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（责任编辑：胡慧玲）

The exploration of the infuence factors of Chinese concentrated pills dissolution time/

ZHOU Li-jiang, FU Chao-mei, YANG Huan, HE Yao, JIN Dian///(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Through the previous investigation of dissolution time of 20 varieties of Chinese concentrated pills from six different manufacturers, the research fnds that some Chinese concentrated pills have the problem of dissolution disqualifcations. The results show that dissolution time of nearly 30 percent of Chinese concentrated pills samples exceed 120 minutes. Meanwhile, the dissolution time of about 20 percent of Chinese concentrated pills samples close to 120 minutes. The dissolution time is one of the important factors which directly infuence the qualifcations, the bioavailability and clinical effects of the drug. Therefore, combining with the theory of Chinese medicine, the affecting factors of the dissolution time of Chinese concentrated pills are analyzed and discussed to provide reference for the rational design of Chinese concentrated pills preparation process and enhancement of clinical effects.

Chinese concentrated pills; dissolution time; factors

R 283.6

A

1674-926X(2015)02-007-04

成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室 中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，成都 611137

周莉江，硕士在读，主要研究方向：从事中药新制剂、新剂型和新技术研究

Tel:15208348349 Email:261023327@qq.com

何瑶，讲师，主要研究方向：从事中药新制剂、新剂型和新技术研究

Tel:13882280308 Email:heyao3231@163.com

2014-07-15