补阳还五汤在呼吸系统疾病中的应用及机制探讨

张先元，曹 栀，刘西洋，董 滟

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属医院 呼吸科，四川 成都 610075)



补阳还五汤在呼吸系统疾病中的应用及机制探讨

张先元1，曹 栀1，刘西洋1，董 滟2*

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.成都中医药大学附属医院 呼吸科，四川 成都 610075)

对补阳还五汤在呼吸系统疾病中的应用及其作用机制进行综述。补阳还五汤的作用机制主要为改善血液流变学及血流动力学，抑制血小板聚集、抗血栓形成，调节免疫和抗感染、抗氧化。

补阳还五汤；呼吸系统疾病；临床应用；作用机制

补阳还五汤出自王清任《医林改错》，方由赤芍、川芎、当归尾、地龙、黄芪、桃仁、红花组成，具有补气活血通络的功效，主治中风之气虚血瘀证。本方既是益气活血的代表方，又是治疗中风后遗症的常用方。目前中医界应用此方日趋广泛，近年的临床及动物实验研究表明，该方及其制剂在防治呼吸系统疾病上的作用日趋突显，故笔者将其做一回顾性总结，以期为今后的研究提供参考。

1 补阳还五汤在呼吸系统疾病中的应用

1.1 慢性肺源性心脏病

简称肺心病，是指由支气管—肺组织、胸廓或肺血管病变致肺血管阻力增加，产生肺动脉高压，继而右心室结构或(和)功能改变的疾病[1]。肺动脉高压是肺心病发病的关键环节，而慢性缺氧、高碳酸血症刺激骨髓造血功能增强，引起代偿性红细胞增多，血黏度增加，血容量增多，是形成肺动脉高压的重要因素[2]。红细胞压积和D-二聚体与肺动脉收缩压呈正相关，提示血液高凝状态是导致肺心病的关键因素之一[3]。孙智霞[4]将80例肺心病患者随机分为观察组和对照组各40例，对照组给与常规西医治疗，观察组在对照组治疗的基础上加用补阳还五汤口服，30天后观察血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞压积、红细胞沉降率、红细胞电泳时间、血浆黏度)、D-二聚体含量及肺功能指标(LVEF、FVC、FEV1、FEV1/FVC)、动脉血气指标(SaO2、PaO2、PaCO2)的变化，结果显示治疗后两组各项指标均显著优于治疗前(P<0.05或P<0.01)，且观察组改善情况显著优于对照组(P<0.05或P<0.01)。陈奎[5]将120例肺心病患者随机分为治疗组和对照组各60例，两组均接受西医常规治疗，治疗组在此基础上口服加味补阳还五汤，15天后观察临床症状体征改善情况和血浆内皮素-1(ET-1)水平的变化，结果显示治疗组总有效率(93.0%)与对照组总有效率(68.0%)比较差异有统计学意义(P<0.01)，且治疗组治疗后血浆ET-1(69.8±15.8)ng/L显著低于对照组(78.1±15.1)ng/L，有统计学差异(P<0.01)。

1.2 慢性阻塞性肺疾病

简称慢阻肺，是一种常见的呼吸系统慢性疾病，其特征性的病理生理变化是持续气流受限致肺通气功能障碍，病程呈进行性发展，目前治疗上仍有一定困难。有研究证实慢阻肺急性加重期病情严重程度与血瘀证之间呈正相关，瘀血可能是慢阻肺急性加重的促进因素之一[6]。陈宝华[7]将30名45～74岁的COPDⅡ～Ⅲ级稳定期合并有肺间质纤维化的患者随机分为对照组和试验组，对照组给与沙美特罗/丙酸氟替卡松(舒利迭)50/500μg粉吸入剂，每次1吸，每日2次，试验组在对照组治疗基础上加用补阳还五汤免煎剂，治疗3个月后观察两组患者用药前后症状、体征、肺功能、影像学改变等指标，进行临床-影像-生理(CRP)评分，结果显示试验组CRP总分、临床评分(C)、影像评分(R)、生理评分(P)均较对照组降低(P<0.05)，提示补阳还五汤对慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化患者的临床症状、肺功能均有一定改善作用，对延缓影像学改变亦有一定帮助。李耿[8]将72例COPD合并肺性脑病的患者随机分为两组，对照组给予吸氧、抗感染、解痉平喘排痰、无创机械通气等常规治疗，治疗组在常规治疗的基础上给予口服或胃管鼻饲补阳还五汤，观察治疗后患者意识及血气指标变化，结果显示治疗组有效率(91.67%)明显高于对照组(63.89%)(P<0.05)，且治疗组PaO2和PaCO2也明显优于对照组(P<0.05)，提示补阳还五汤能明显改善COPD合并肺性脑病患者的临床症状和体征，改善酸碱失衡，提高PaO2，降低PaCO2，提高抢救成功率。

1.3 肺间质纤维化

该病是由多种原因引起的弥漫性肺部炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。以肺间质细胞的增生和胶原蛋白为主的细胞外基质过度沉积为主要表现，至今发病机制不明，且没有理想的治疗方法[9]。杨晗等[10]将144只健康雄性SD大鼠随机分组，一次性气管滴注博来霉素复制肺纤维化大鼠模型，采用逆转录-聚合酶链反应法(PT-PCR)检测大鼠肺组织TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表达，结果提示补阳还五汤可以明显改善模型大鼠肺组织肺泡炎和肺纤维化程度，抑制博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1 mRNA、Smad3 mRNA的表达上调，从而减轻肺纤维化程度。王飞等[11]将大鼠气管内一次性注入博来霉素制备肺纤维化模型，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清及肺泡巨噬细胞(AM)培养上清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，结果显示模型组各期支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数及BALF上清中TNF-α含量较正常对照组明显升高，补阳还五汤组较模型组明显降低，提示抑制TNF-α的释放可能是补阳还五汤防治肺纤维化的机制之一。

2 防治呼吸系统疾病的作用机制探讨

2.1 改善血液流变学及血流动力学

慢阻肺、肺间质纤维化及肺心病患者均存在轻重不等的血流瘀滞状况[12-14]，即中医之血瘀证。补阳还五汤可明显改善血液的浓、黏、凝、聚状态，对血液流变学的多项指标均有显著改善作用[15]。动物实验表明补阳还五汤可以降低高、中、低切变率下的全血黏度、血浆黏度，减轻红细胞压积，降低纤维蛋白原浓度，增强红细胞变形能力[16]。李伟等[17]加用补阳还五汤治疗肺心病合并高黏血症，结果证实补阳还五汤能明显改善患者的血液流变学,纠正血液的高凝状态, 抑制血栓形成，从而有利于改善心肺功能。

2.2 抑制血小板聚集、抗血栓形成

慢阻肺、肺间质纤维化及肺心病患者发病或病情加重均与血栓形成密不可分[18-20]。血栓形成的病理生理学基础之一是内皮细胞功能异常，在病理状态下，当血管内皮细胞受损或激惹时可激活血小板并引起其黏附，同时使抑栓物质如一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)及其受体系统功能降低，而促栓物质如内皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)合成增加或活性增强[21-22]。张继平等[23]对补阳还五汤体内外血小板活化因子( PAF)含量及其受体活性以及血小板聚集功能等方面进行了系统研究，发现补阳还五汤体外给药能明显抑制PAF诱导的家兔血小板聚集反应。张小鸿等[24]综述报道，补阳还五汤中的黄芪能多成分、多靶点地保护内皮细胞形态，促进内皮细胞增殖，促进血管生成，抑制内皮细胞凋亡与黏附，调节内皮活性物质分泌，改善血管内皮舒张功能，促进一氧化氮(NO)产生。同时徐军[25]报道补阳还五汤方中其他单味药也通过对内皮细胞受损后所表达的促栓因子(如TXA2、ET等)的影响,保护内皮细胞的功能，达到抗血栓形成的目的。

2.3 调节免疫

朱晓晨[26]将30只小鼠随机分为正常组、模型组和治疗组，治疗组给予补阳还五汤, ELISA法测循环免疫复合物(CIC)的含量, 观察检测T淋巴细胞E花环形成率, 吞噬细胞的吞噬率等指标，结果显示补阳还五汤治疗组的循环免疫复合物的含量、E花环形成率、吞噬细胞的吞噬率与模型组比较差异均有统计学意义(P<0.05) , 提示补阳还五汤可提高机体免疫力, 对于临床中利用补阳还五汤提高患者的免疫状态有着重要的指导意义。闫琪[27]在西药治疗的基础上, 口服加味补阳还五汤(补阳还五汤加陈皮、白术)治疗20例老年急性发作期的慢性肺心病患者1个月, 观察其治疗前后外周血 T 淋巴细胞亚群及右室功能的变化, 并与20例单纯使用西药治疗的老年患者进行对照，结果显示治疗后老年肺心病患者的外周血T淋巴细胞亚群和右室功能明显改善(P<0.01或P<0.001) , 且加味补阳还五汤组优于单纯西药治疗组(P<0.05或P<0.001) 。提示加味补阳还五汤能够良好调节老年慢性肺心病患者的免疫功能, 改善右心室功能。

2.4 抗氧化作用

有研究[28]证明抗氧化剂在肺纤维化动物模型和IPF的试验治疗中都有抗纤维化作用。同时慢阻肺的发病机制包括氧化应激机制，说明氧化应激增加与两病发病密切相关。石关桐等[29]研究发现补阳还五汤可以保护氧化酶活性, 清除缺血缺氧组织所产生的大量自由基,抑制自由基介质的脂质过氧化连锁反应, 稳定细胞膜, 从而促进损伤细胞的恢复。邢三丽等[30]的研究也证实了上述结论。

3 结语

补阳还五汤“补”“通”兼施，可以从疾病的多个环节进行干预，是治疗慢阻肺、肺心病、肺间质纤维化等疾病良好的辅助药，但目前对于补阳还五汤在呼吸系统疾病中的研究尚有一些不足之处 ,主要表现在：①研究的广度不够，目前研究多集中在慢阻肺、肺心病、肺间质纤维化上，对其他呼吸系统疾病的研究较少；②研究深度不够，尚可进一步从基因、细胞信号转导通路及分子水平等方面着手研究。同时应针对不同的疾病采取最适当的配伍及剂量、剂型调整。

[1] 葛均波,徐永健.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2013,110.

[2] 叶晓芳,刘双,杨京华.肺心病患者血浆D-二聚体水平和肺动脉收缩压及二氧化碳分压的相关性分析[J].心肺血管病杂志,2008，27(2):89.

[3] 吴文娜,王良兴,陈少贤.慢性阻塞性肺病患者血沉、红细胞压积、D-二聚体、肺动脉收缩压的相关性[J].实用医学杂志,2009,25(19):3238.

[4] 孙智霞.补阳还五汤佐治肺心病的疗效及其对血液流变学指标的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(12):285-288.

[5] 陈奎.加味补阳还五汤对慢性肺源性心脏病血浆内皮素-1的影响[J].现代中西医结合杂志,2008,17(2):163-176.

[6] 许坚,许桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期与与血瘀证关系的研究[J].新中医，2011,43(3):29-30.

[7] 陈宝华,补阳还五汤治疗慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的临床观察[D].成都:成都中医药大学,2013.

[8] 李耿.补阳还五汤佐治慢性阻塞性肺病合并肺性脑病36例临床分析[J].西部中医药,2012,25(4):62-63.

[9] 张丽,邹立群.肺纤维化的治疗现状及展望[J].肿瘤预防与治疗,2009,22(1):100.

[10] 杨晗,王飞,王全林,等.补阳还五汤对肺纤维化大鼠肺组织TGF-β1/Smad3表达的影响[J].中国实验方剂学杂志,2013,19(24):240-244.

[11] 王飞,陈平,曹国萍,等.补阳还五汤对肺纤维化大鼠肺泡巨噬细胞肿瘤坏死因子的影响[J].中药药理与临床,2005,21(3):5-7.

[12] 张伟,谷明明.血瘀与慢性阻塞性肺疾病的相关性探讨[J].中医药导报,2012,18(7):3-5.

[13] 龚婕宁.养肺活血法治疗肺纤维化组方用药规律辨析[J].浙江中医杂志,2004,39(10):438.

[14] 刘永平.从瘀论治慢性肺源性心脏病体会[J].新中医，2011,43(12):133.

[15] 付振,张念平,时晓东,等.补阳还五汤的药理研究[J].中国医学创新,2010,7(6):178-179.

[16] 肖洪彬,王骏,刘丽萍,等.补阳还五汤对老龄大鼠血液流变学的影响研究[J].中药药理与临床,2007,23(5):21-22.

[17] 李伟,孙建.加用补阳还五汤治疗慢性肺源性心脏病合并高粘血证26例[J].广西中医药,2007,30(2):14-15.

[18] 许坚,许桂媚.慢性阻塞性肺疾病急性加重期与血瘀证的关系研究[J].新中医,2011,43(3):29-30.

[19] 谢美云，张素云，金兰花，等.肺心病急性加重期溶栓治疗的疗效[J].临床肺科杂志，2003,12(4):333-334.

[20] 丘韶校,徐平,宋卫东.特发性肺纤维化的研究进展[J].罕少疾病杂志,2009,16(2):54-57.

[21] DADIK VARON D, TAMARIN I, ZIVETIN A,et al.Homoeysteine and oxidized low density lipopmtein enhanced platelet adhesion to endothelial cells under flow condition:distince mechanisms of thrombogenic modulation[J].Thromb Haemost,2000,83(2):338-344.

[22] PEARSON JD.Endothelial cell function and thrombosis[J]. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol,1999,12(3)：329-341.

[23] 张继平，李长龄,郭欣欣,等.补阳还五汤注射液对PAF诱导的家兔血小板聚集功能的影响[J].中国中医药信息杂志,2000,7(3):36-37.

[24] 张小鸿,徐先祥,汪宁卿.黄芪保护血管内皮细胞作用机制研究进展[J].中国药学杂志,2013,48(18):1526-1530.

[25] 徐军,齐法莲.黄芪对心血管疾病的药用价值及作用机制[J].放射免疫学杂志,2004,17(2):135-136.

[26] 朱晓晨,田昕,杨傲然,等.补阳还五汤对气虚血瘀型小鼠免疫功能影响的实验研究[J].世界中医药,2010，5(1):67-68.

[27] 闫琪,李丽贤,姜丽红,等.加味补阳还五汤对老年慢性肺心病患者细胞免疫功能和右心室功能的影响[J].中国老年学杂志,2003,23(10):680-681.

[28] BEHR J,M AIER K, DEGENKOLB B, et al. Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis:ad junctive therapy to maintenance immunosuppression[J].Am J Respir Crit Care Med,1997,156(6):1897.

[29] 石关桐,石印玉,李文凯,等.补阳还五汤对周围神经损伤修复的实验研究[J].中国中医骨伤科杂志,1997,5(5):1-3.

[30] 邢三丽,李振华,孙晋,等.补阳还五汤的抗氧化作用[J].解剖学杂志,2005, 28(5):529-531.

(责任编辑：魏 晓)

2014-10-11

张先元(1988-),女,成都中医药大学硕士研究生,研究方向为呼吸病与老年病临床研究。

董滟(1961-),女, 成都中医药大学附属医院主任医师，博士生导师，研究方向为呼吸系统疾病的治疗。

R256.1;R714.253

A

1673-2197(2015)03-0063-03

10.11954/ytctyy.201503026