葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在糖尿病及其并发症中的作用及机制

严琳玲(综述)，胡　吉，张朝云(审校)

(1.苏州大学附属第二医院内分泌科，江苏 苏州 215004; 2.复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)



葡萄糖-6-磷酸脱氢酶在糖尿病及其并发症中的作用及机制

严琳玲1△(综述)，胡吉1，张朝云2※(审校)

(1.苏州大学附属第二医院内分泌科，江苏 苏州 215004; 2.复旦大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD)最早于1931年发现于马的红细胞中[1]。1956年Carson等发现，溶血现象是由于某些个体体内红细胞G6PD缺乏所致，从此开始了G6PD的研究[2]。糖尿病是危害人类健康的主要杀手之一，其致病机制至今尚未完全阐明。糖尿病及其并发症与氧化应激密切相关，而目前的研究发现G6PD与糖尿病性白内障、视网膜病变、胰岛β细胞功能、糖尿病肾病以及酮症酸中毒的发生和发展相关。现对G6PD在糖尿病及其并发症中的作用和机制的研究进展进行综述。

1G6PD简介

G6PD广泛存在于人体各种细胞，是磷酸戊糖通路的限速酶，在此代谢过程中产生还原型烟酰胺膘呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenosine dinucleotide phosphate，NADPH)，后者是所有类型细胞内最重要的还原剂[3]。尤其在红细胞中，磷酸戊糖通路是NADPH的唯一来源，对氧化损伤的防御机制高度依赖于G6PD活性，因此G6PD缺陷患者的红细胞极易受到氧化应激的损害。机体的抗氧化系统主要包括过氧化氢酶、超氧化物岐化酶和谷胱甘肽。尽管所有的抗氧化系统对细胞的生存都很重要，但G6PD 具有独特的作用。首先，谷胱甘肽和硫氧化还原蛋白系统在细胞内具有重要的抗氧化功能，而 NADPH 是这两个系统必需的重要底物，将氧化型的谷胱甘肽和硫氧化蛋白转化为其还原型，从而发挥抗氧化作用。其次，过氧化氢酶是细胞内另一个重要的抗氧化酶，将过氧化氢转化为水和氧，这一过程并不需要 NADPH，但是过氧化氢酶上有特异性的NADPH 结合位点，NADPH具有别构效应，结合后使过氧化氢酶保持在活化状态[4]。虽然细胞内的 NADPH合成还有其他来源，但是研究发现G6PD是最主要的途径，对于抗氧化系统的正常作用以及细胞的生存具有重要意义[5]。因此，G6PD活性的降低以及NADPH的水平降低会直接影响这些抗氧化系统的正常功能，引起细胞和器官的损害。

2G6PD与糖尿病及其并发症

流行病学资料表明，G6PD缺乏可能是糖尿病的一个危险因素。在某些人群中，通过G6PD活性的系统筛查发现，与一般人群相比，糖尿病患者G6PD缺陷的患病率增加。Saha[6]研究入选609例成年发病的男性糖尿病患者，包括422例中国人，66例马来西亚人，121例印度人；研究发现，在中国和印度患者中，G6PD缺乏的较高发生率与糖尿病有正相关关系，而ABO血型及血红蛋白类型则没有明显的差异。在中国和印度，糖尿病患者G6PD缺乏的发生率分别为10.4%和9.9%，显著高于非糖尿病患者(5.0%和2.9%)和公布的数据(3.3%和1.7%)。此外，有研究报道G6PD缺陷的个体存在葡萄糖耐受不良以及静脉注射葡萄糖后胰岛素分泌低下[7]。G6PD缺乏症患者在糖尿病情况下溶血危险性增加[8]。G6PD缺乏症患者患高血压或糖尿病的风险更大，进一步提示G6PD可能在糖尿病的发生和发展中扮演重要角色[9]。

2.1G6PD与白内障白内障是当今世界上致盲的主要原因之一，氧化应激和渗透压力被认为与白内障的发病机制相关。Chandrasena等[10]研究发现，老年白内障还原型谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)和G6PD的水平显著低于无白内障的个体，老年白内障发生的风险与G6PD和GSH水平下降相关。晶状体功能的维持主要依赖于还原剂的产生，它能使晶状体蛋白维持还原状态。活性氧类(reactive oxygen species,ROS)中间体介导脂膜的过氧化并引起晶状体蛋白不可逆的损害，当细胞内抗氧化防御机制不能维持ROS中间体的解毒作用，氧化应激随之产生。磷酸戊糖途径是细胞质产生NADPH的主要来源,而G6PD是磷酸戊糖途径的限速酶，在GSH形成中也需要NADPH，GSH可使细胞膜蛋白维持在稳定的还原状态。这样G6PD活性的降低将最终导致依赖NADPH连续供应组织细胞的不稳定性。然而，在糖尿病性白内障的形成过程中，NADPH的充足供应(G6PD活性)对晶状体内产生渗透活性的山梨醇又是必不可少的。白内障的发生与晶状体内山梨醇的积累也是相关的。渗透压力产生源自葡萄糖积累，它可转换成山梨醇，从而引起糖尿病患者渗透性白内障的发生。葡萄糖转换成山梨醇需要NADPH，因此需要磷酸戊糖途径的正常运行。从这一方面看增高G6PD活性反而能引起渗透性白内障。而糖尿病患者中有很大一部分G6PD是缺乏的，故糖尿病患者渗透性白内障的发生可能还依赖于其他途径。除此以外，Hashim和Zarina[11]研究也发现在糖尿病性白内障患者中，醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶活性增高，而G6PD和谷胱甘肽系统活性降低。在糖尿病性白内障晶状体中，多元醇通路以及糖基化终产物导致自由基的超负荷产生和抗氧化防御能力的降低是引起氧化损害的主要原因。目前，G6PD对糖尿病性白内障的作用尚有争议，今后需要构建G6PD缺陷及过表达的动物或细胞模型来进一步研究两者的相关性。

2.2G6PD与视网膜病变Cappai等[12]研究发现，G6PD缺乏的1型糖尿病患者增殖性视网膜病变普遍增多，该研究入选病程15年以上的G6PD缺乏或正常的1型糖尿病患者，发现19例G6PD缺陷的患者与35例G6PD正常的患者临床特点相似，两组中约90%的患者都具有视网膜病。然而，与G6PD正常的患者相比，只有G6PD缺乏的患者具有增殖性视网膜病，并且G6PD缺陷患者的尿微量白蛋白尿增加，可见G6PD缺陷可能会加重糖尿病的某些并发症。最近一则关于翼状胬肉(结膜纤维母细胞的良性增生)的报道中发现，G6PD缺陷个体的有核细胞可通过增加快速生长所需NADPH以及戊糖来补偿G6PD的不稳定性，提示G6PD缺陷的糖尿病患者可能通过某种强化治疗来减轻并发症的风险及严重程度[13]。G6PD缺陷为什么会加重微血管并发症，一种假设是G6PD缺陷患者一氧化氮(nitric oxide，NO)可利用性降低以及内皮功能紊乱。NADPH是血管内皮细胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的辅助因子，G6PD是细胞内NADPH的主要来源，故G6PD活性下降，血管内皮生长因子介导的eNOS活性及NO生成减少，内皮细胞的增殖、迁移和管形成显著减少，另外血管内皮生长因子受体也减少,G6PD可调节NO介导的血管生成[14-15]。此外，Zhang等[16]研究也发现，TLQP-21 (一种VGF蛋白衍生肽)可通过上调G6PD表达来部分逆转高血糖引起的血管内皮损伤。晚期糖基化终产物会导致人脐静脉内皮细胞内氧化应激增加，同时导致内皮细胞G6PD活性降低、蛋白表达下降[17]。由此可见，ROS累积增加和NO合成减少可能是G6PD缺乏导致血管氧化应激和内皮功能障碍的一种机制，这也可能是G6PD缺乏与糖尿病血管并发症相关的原因之一。

2.3G6PD与胰岛β细胞许多研究已经证实胰岛β细胞对氧化损伤非常敏感，归因于β细胞自身抗氧化酶的低水平表达[18]。高糖介导的ROS增多与胰岛β细胞本身抗氧化酶的低水平表达导致β细胞对ROS累积的有害效应极其敏感。而腺病毒过表达谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶均可保护β细胞免受氧化应激的侵害。此外,研究发现，G6PD缺陷的小鼠有较小的胰岛和受损的葡萄糖耐受性，提示G6PD缺乏本身可导致β细胞功能障碍和死亡，G6PD可维护β细胞功能和保护β细胞生存。因此，高糖介导的G6PD活性下降可能是糖尿病患者β细胞减少的机制之一[19]。然而，Lee等[20]发现G6PD过度表达又会增加ROS累积，致使胰腺β细胞功能障碍。G6PD在β细胞功能障碍中的作用与扩大的炎症应答所致的促炎细胞因子产生有关，且可能是通过核因子κB信号通路的激活。同样，过氧化氢酶缺乏也可导致氧化应激增加，损耗胰岛β细胞及胰岛素分泌，并与糖尿病相关[21]。

2.4G6PD与肾脏糖尿病肾病是欧美国家导致终末期肾病的首位原因。在我国，糖尿病肾病是导致尿毒症的第二位原因，约占20%。目前，关于糖尿病肾病的发病机制的研究集中在几条通路上，其中，氧化应激是一条重要的通路。已有研究证明，在糖尿病患者的多种类型细胞中高血糖导致ROS聚积增加。高血糖可通过增加腺苷酸环化酶的活性使环磷酸腺苷增多，导致蛋白激酶A活性增加，G6PD磷酸化，从而抑制G6PD活性，NADPH减少，导致过多 ROS聚积，氧化应激增强[22]。利用病毒过表达G6PD则减少ROS水平并且恢复细胞的正常功能[23]。在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠肾脏中也发现G6PD活性及相应的NADPH、GSH水平均显著降低，脂质过氧化程度明显升高，G6PD表达显著降低。蛋白激酶A活性与G6PD的丝氨酸磷酸化水平明显增高且与G6PD活性下降密切相关。研究表明，慢性高血糖通过减少G6PD表达及增加G6PD磷酸化来抑制G6PD的活性，从而导致小鼠肾皮质氧化应激增加[24]。Xu等[25]研究发现，糖尿病和醛固酮增多可后天形成G6PD缺乏表型，导致G6PD活性和NADPH水平下降以及肾组织和内皮细胞的损害。与野生型对照组小鼠相比，G6PD缺陷的小鼠NADPH水平和GSH水平下降，脂质过氧化产物增加，并且其肾脏组织的蛋白激酶 C活性，核因子κB活性和尿白蛋白水平均增加，所有这些改变与糖尿病小鼠相似。并且随着年龄增加，G6PD缺乏小鼠尿白蛋白水平更高，肾脏皮质细胞凋亡更多。这些结果表明G6PD活性下降本身会引起与糖尿病小鼠类似的改变，即肾脏氧化应激增加，蛋白尿增多。

2.5G6PD与酮症G6PD缺陷可能与糖尿病酮症的发生相关，且糖尿病可能会加重G6PD缺陷的患者发生溶血。Carette等[8]报道2例糖尿病急性失代偿不久后就发生溶血的患者，显示其均有G6PD缺乏。第1例是有酮症倾向的2型糖尿病失代偿期，第2例有1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒。入院后8 d和4 d溶血性危机被确认，G6PD缺乏症也分别在2例患者中得到证实。同时具有糖尿病和G6PD缺陷的患者发生急性溶血的案例早有报道。1例有酮症倾向的2型糖尿病失代偿期的男性患者在发生糖尿病酮症酸中毒后发现了G6PD缺陷[26]。1例非洲裔美国患者在G6PD缺陷被诊断之前糖尿病酮症酸中毒复发导致3次严重溶血发生[27]。所有被报道的案例具有一个共同点，即在一个失代偿的高血糖状态下，发生了溶血。所以提出，在G6PD缺陷患者，无论治疗或其他相关条件下，严重高血糖可能进一步降低G6PD活性并触发溶血。也有可能是促进了红细胞内糖尿病患者关键性抗氧化剂——谷胱甘肽的消耗[28]。

3糖尿病中G6PD缺陷可能的治疗策略

3.1共济失调-毛细血管扩张突变(ataxia telangiectasiamutated,ATM)基因共济失调-毛细血管扩张症是一种较罕见的遗传病,由ATM基因突变所致。研究证实共济失调-毛细血管扩张症患者与基因携带者存在由辐射引起的DNA双链断裂修复的缺陷,而出现基因组的不稳定性。ATM基因已被认为是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子。ATM基因促进热激蛋白27磷酸化，使其与G6PD联结激活G6PD活性。ATM基因调节细胞周期并促进双链断裂的修复，然而在G6PD缺陷细胞，双链断裂修复是受损的。ATM基因可通过刺激NADPH产生及促进双链断裂修复所需核苷酸的合成来保护细胞免受ROS伤害[29]。

3.2血管紧张素Ⅱ受体阻断剂目前研究表明血管紧张素Ⅱ信号转导通路在ROS的产生和糖尿病引起的心血管并发症中发挥一定的作用。血管紧张素Ⅱ参与诱导糖尿病大鼠的氧化应激并通过阻断血管紧张素Ⅱ1型受体，一些抗氧化酶，如G6PD、6-磷酸葡萄糖脱氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶显著增加，保护高糖引起的细胞损伤[30]。

3.3醛固酮拮抗剂已有研究证实醛固酮可通过增加环磷酸腺苷的表达来抑制G6PD的表达。在体内，输注醛固酮可导致G6PD表达下降并损害血管反应性，而醛固酮拮抗剂可恢复G6PD活性，改善血管反应性[31]。螺内酯可通过恢复G6PD活性和减少氧化应激来改善糖尿病肾病，且不影响血糖和血压。其机制可能是对醛固酮诱导的G6PD缺乏表型的逆转。醛固酮可能是通过增多环腺苷酸反应元件调节器表达来抑制环腺苷酸反应元件结合蛋白介导的G6PD转录，从而减少G6PD表达的[32]。

3.4上调G6PD活性在正常血糖情况下，细胞氧化代谢利用O2产生ATP，而在高血糖情况下，增加的葡糖糖摄取允许细胞由糖酵解途径产生ATP，并且线粒体电子传递链复合体解偶联，随之产生ROS。产生的ROS触发NADPH活跃，从而引起ROS进一步增加，导致eNOS失活，从而引起葡萄糖转运蛋白1增加使更多的葡萄糖载入细胞。研究发现，热休克(42 ℃，2 h)条件下可产生稳定的热激蛋白90-eNOS复合体，G6PD活性增加，产生抗氧化作用并通过减少葡萄糖转运蛋白1来减少葡萄糖摄取。故在热休克的高血糖细胞，通过下调葡萄糖转运蛋白1和上调G6PD活性可保护高血糖内皮细胞的线粒体呼吸作用，这一途径的微调可能是治疗糖尿病的潜在方法[33]。

4展望

G6PD与糖尿病及其多种急慢性并发症密切相关，包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病性白内障、糖尿病性视网膜病变及糖尿病肾病等；同时，流行病学资料也表明，G6PD缺陷与糖尿病可相互影响。因此推测，对G6PD调控的研究将会是今后治疗糖尿病一个新的靶点。然而,糖尿病治疗中抗G6PD缺陷药物的使用还有待研究，应用于临床还有很长的一段路要走。

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摘要：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)是磷酸戊糖途径的限速酶,对维持细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和氧化还原反应的平衡起着重要作用。G6PD缺乏症是人类最常见的遗传性细胞酶病,以往的研究多集中在溶血、贫血等方面。然而，近年来的研究发现G6PD在机体发育、多种疾病的发生和发展等方面也具有重要作用。

关键词：糖尿病；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；氧化应激；并发症

The Role and Mechanism of Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase in Diabetes and Its ComplicationsYANLin-ling1,HUJi1,ZHANGZhao-yun2.(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004，China; 2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China)

Abstract：Glucose-6-phosphate dehydrogenase(G6PD) is the rate-limiting enzyme of the pentose phosphate pathway，which plays an important role in the maintenance of intracellular reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate and the balance of oxidation reduction.G6PD deficiency is the most common enzymopathies of the human in the world.The previous studies are mostly focused on hemolytic and anemia.However,recent studies show G6PD also plays an important role in the body development and is associated with a variety of diseases.

Key words：Diabetes mellitus; Glucose-6-phosphate dehydrogenase; Oxidative stress; Complications

收稿日期：2014-05-12修回日期：2014-08-29编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(30900502)；上海市科委(11PJ1402000)；上海市卫生局(XYQ2011002)

中图分类号：R587.1
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.030

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0848-04