VDR基因多态性与慢性乙型肝炎易患性的研究进展

袁　琛(综述)，杭菲菲(审校)

(扬州市妇幼保健院妇产科，江苏 扬州 225000)



VDR基因多态性与慢性乙型肝炎易患性的研究进展

袁琛(综述)，杭菲菲※(审校)

(扬州市妇幼保健院妇产科，江苏 扬州 225000)

乙型肝炎是一种复杂的传染性疾病，在世界范围内流行，我国属高发流行区[1]。人类感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)后，可产生不同的感染结局，如病毒清除、病毒携带、病情迁延及慢性化。影响感染结局的因素除病毒本身及环境因素外，还与宿主遗传易患性、免疫状态有关[2]。近年来，关于人类遗传易患性位点与乙型肝炎感染转归关系的研究不断增加，特别是与病毒清除和抗原呈递系统有关的基因，并且取得了显著成果。

1,25双羟维生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3]是维生素D的活性形式，除能调节钙、磷平衡和维持骨骼稳定外，还具有免疫调节作用[3]。1,25-(OH)2D3通过与分布在细胞内的维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合，调控相应DNA序列结构基因的表达，进而调节细胞的增殖与分化[4]。慢性乙型肝炎患者中维生素D缺乏非常普遍[5-7]。近年来大量研究已证实，VDR的基因多态性与结核病[8]、原发性胆汁性肝硬化[9]、1型糖尿病[10]、多发性硬化症[11]以及人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染[12]等疾病相关。现就VDR基因多态性与乙型肝炎的相关研究进行综述。

1VDR及其基因概述

VDR属于转录因子核受体超家族，是存在于多种细胞核和细胞膜上的可溶性蛋白[13]。VDR主要分布在于肾脏、小肠、皮肤、骨骼中，此外在人类的免疫细胞(巨噬细胞、单核细胞)及许多肿瘤细胞中也发现了VDR的表达[14]。VDR基因的高度多态性是决定宿主免疫应答能力的最重要的遗传因素。目前，已发现4个主要的VDR基因多态性位点，即BsmⅠ(rs1544410)、ApaⅠ(rs7975232)、TaqⅠ(rs731236)和FokⅠ(rs2228570)酶切位点，分别位于第Ⅷ内含子、第Ⅷ内含子、第Ⅸ外显子和第Ⅱ外显子上[15]。

VDR是介导1,25-(OH)2D3发挥生物学效应的生物大分子，1,25-(OH)2D3与VDR结合后能够抑制1型辅助型T细胞(helper T cell 1, Th1)的应答，并激活2型辅助型T细胞(helper T cell 2, Th2)的应答[16]，进而影响细胞因子的分泌，调节机体的免疫功能[17-21]。HBV感染后的病毒清除主要是依赖于以Th1应答为主的细胞免疫。因此，VDR及其基因多态性可能与HBV感染的转归密切相关。

2VDR基因多态性在乙型肝炎中的作用

2.1VDR Fok ⅠVDR Fok Ⅰ 位于VDR的第Ⅱ外显子，其突变可造成VDR翻译编码的蛋白改变。研究发现，FokⅠ位点突变型等位基因T可降低VDR基因的转录效率，从而使携带f基因型的个体表达较少的VDR分子，进而影响1,25(OH)2D3的免疫学效应，最终导致HBV逃避宿主免疫，引起慢性感染[22]。此外，李俊红等[23]在一项病例对照研究中发现，携带VDR FokⅠ CC/CT基因型的个体感染HBV后更易进展为慢性乙型肝炎，表明VDR的基因多态性可能是影响HBV感染结局的因素之一。单晶等[24]在一项以家系为基础的VDR基因多态性与乙型肝炎阳性患者关系的病例对照研究中发现，VDR FokⅠ的CC基因型及C等位基因频率在病例家系显著高于对照家系，提示VDR FokⅠ的C等位基因可能影响HBsAg阳性者的家庭聚集性。高冀蓉等[25]的研究也证实，VDR FokⅠ基因多态性与乙型肝炎慢性化显著相关。国外学者发现，VDR与1,25-(OH)2D3结合后能抑制机体合成干扰素α，而干扰素α与HBV-DNA的复制相关，高水平的干扰素α能抑制HBV-DNA的复制[3]。葛捷和韩国荣[26]在VDR基因多态性与HBV宫内传播的相关性研究中发现，宫内传播组Fok Ⅰ f等位基因频率显著高于非宫内传播组，单因素分析显示，Fok Ⅰ FF基因型在非宫内传播组的频率为50.0%，显著高于宫内传播组的16.7%(P<0.05)，提示FokⅠ FF基因可能是HBV在宫内传播的遗传保护基因；但安惠霞和杨霞[27]的研究中未发现VDR FokⅠ位点的多态性与HBV相关性肾炎的发病风险存在相关性，表明VDR FokⅠ位点的多态性与HBV感染慢性化无明显关系，这与李俊红等[23]的研究结果不同，其原因可能与各个研究所选的人群、样本量以及样本选择偏倚等因素有关。以上关于VDR FokⅠ位点多态性的研究结果存在矛盾之处，但多数研究认为VDR FokⅠ的多态性与HBV感染有关。不同人群的基因分布存在差异，以往研究的人群多为汉族，而其他人群中关于VDR FokⅠ多态性与乙型肝炎关系的研究较少，因此，还需要进一步研究以确切了解VDR FokⅠ多态性与乙型肝炎的关系。

2.2VDR TaqⅠTaqⅠ酶切位点位于第Ⅸ外显子上，虽然位于编码区，但其多态性是由同义突变造成的，因而不影响VDR的氨基酸序列[28]。但也有研究认为，VDR Taq Ⅰ 多态性是由T→C的突变导致密码子发生改变，使VDR蛋白质的结构发生变化，进而影响VDR mRNA的稳定性，导致其受体蛋白在数目或活性上的差异，从而影响VDR在疾病感染过程中的免疫调节作用[29]。Bellamy等[30]对非洲人群慢性HBV感染与VDR基因多态性的相关性研究发现，HBsAg阴性儿童中VDR Taq Ⅰ tt基因型比例高于HBsAg阳性儿童；HBsAg阴性成人中VDR Taq Ⅰ tt基因型比例高于HBsAg阳性者，提示VDR Taq Ⅰ tt基因型可能与HBV的清除有关。Arababadi等[31]对VDR基因多态性与隐匿性HBV感染的研究也发现，VDR TaqⅠ TT基因型在病例组和对照组中有差异。Suneetha等[21]的研究证明，Taq Ⅰ T等位基因与无症状乙型肝炎有关。单晶等[24]发现，VDR Taq Ⅰ的TT基因型和T等位基因频率在病例家系显著高于对照家系，提示VDR Taq Ⅰ的T等位基因可能影响HBsAg阳性者的家庭聚集性。葛捷和韩国荣[26]对VDR基因多态性与HBV宫内传播的相关性研究发现，宫内传播组Taq Ⅰ T等位基因频率显著高于非宫内传播组，且携带TaqⅠ TT基因型的个体更容易发生HBV的宫内传播，可考虑VDR Taq Ⅰ T等位基因为HBV的遗传易患基因。李俊红等[23]的研究未发现Taq Ⅰ位点基因型频率分布在慢性乙型肝炎组与无症状HBV携带组间差异有统计学意义，与以上研究结果不同，这种差异可能是由于研究人群不同造成的。Zhu等[32]的研究同样发现，VDR TaqⅠ的多态性在慢性乙型肝炎组、HBV感染自限清除组以及健康对照组中差异无统计学意义(P>0.05)，表明VDR TaqⅠ的多态性对HBV感染的慢性化无影响。Morrison等[29]研究发现，VDR ApaⅠ、BsmⅠ及TaqⅠ3个位点的多态性共同影响VDR mRNA的稳定性，通过荧光素酶报告基因的构建发现，单倍型Bat(BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ)对mRNA的产生和稳定性有影响。目前关于VDR TaqⅠ 多态性功能的研究还不能完全解释HBV感染的发病机制，以上研究结果的不同可能与人群的遗传异质性、样本量及研究方法等有关。

2.3VDR ApaⅠ与VDR BsmⅠVDR基因不同区域的多态性位点对其表达产生的影响不同，ApaⅠ和BsmⅠ酶切位点位于第Ⅷ内含子上，其多态性不影响VDR的氨基酸序列，主要通过改变基因二级以上的结构发挥作用。Suneetha等[21]研究发现，VDR ApaⅠ a/a基因型频率在重型肝病患者中比轻型肝病患者高，即ApaⅠ a/a基因型与肝病的严重程度及高病毒载量有关。Arababadi等[31]对伊朗东南部隐匿性HBV感染者的研究却发现，ApaⅠ A/A、A/a及a/a基因型在对照组和病例组中均无差别，表明VDR ApaⅠ位点的多态性与隐匿性HBV感染无关。以上研究存在差异的原因可能与研究对象的患病情况及人群不同有关。秦华和陈红[33]对VDR基因多态性与慢性乙型肝炎的相关性研究发现，病例组中BsmⅠ位点BB基因型频率显著高于对照组，提示BsmⅠ位点多态性与HBV感染转归有关。安惠霞和杨霞[27]的研究发现，慢性乙型肝炎组及HBV相关性肾炎组中Bb基因型以及B等位基因频率有高于对照组的趋势，但两组差异无统计学意义，提示BsmⅠ位点多态性和HBV感染存在相关性。目前关于ApaⅠ和BsmⅠ位点多态性与HBV感染转归的研究较少，其具体作用机制还不清楚。

3小结

近年来研究发现，维生素D在感染性疾病中发挥了重要作用[34]，VDR及其基因多态性与疾病相关性的研究也引起了广泛关注。VDR及其基因多态性在疾病发生、发展中起重要作用，但仍有许多问题尚待解决，如VDR与细胞表面其他受体是否存在相互作用；其多态性是否影响相关蛋白的功能；不同VDR位点间，VDR基因与环境因素是否存在交互作用。此外，由于VDR基因多态性在不同种族、不同地域人群中的分布存在巨大差异，研究方法、研究对象及样本量的选择等缺乏统一的标准，国内外对VDR基因多态性与HBV感染易患性关系的研究结果也不尽相同。且目前研究的基因种类、基因位点还不够全面，随着对VDR信号通路认识的深入，仍有许多值得研究的相关位点被发现。随着研究技术方法的进步，可采用全基因组扫描等高通量检测方法，从多基因、多位点的角度来证实VDR基因多态性与HBV感染转归的相关性。伴随着研究的深入，VDR在临床医学、预防医学及药物领域应用日益宽广，可为新型乙型肝炎疫苗和免疫调节剂的研制提供新的理论依据，为病毒性肝炎的防治提供新的思路和手段。

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摘要：乙型肝炎病毒(HBV)感染可导致慢性肝炎、肝硬化以及肝细胞癌等肝脏疾病。1,25-(OH)2D3是维生素D的活性形式，其通过与分布在细胞内的维生素D受体(VDR)结合而发挥免疫学功能。越来越多的研究表明，VDR的基因多态性与HBV感染后的慢性化及治疗密切相关。因此，该文就VDR基因多态性在乙型肝炎发展中的作用进行简要综述。

关键词：维生素D受体；乙型肝炎；基因多态性

Vitamin D Receptor Genetic Polymorphisms and HBV Susceptivity:a ReviewYUANChen,HANGFei-fei.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,YangzhouMaternityandChildHealthCareHospital,Yangzhou225000,China)

Abstract：Hepatitis B virus(HBV) infection may develop into chronic hepatitis,cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). 1,25-dihydroxyvitamin D3,which is the active form of vitamin D,it could combine with intracellular vitamin D receptor(VDR),and develop immunological function. More and more studies have indicated that VDR gene polymorphism and HBV chronicity infection and treatment are closely associated.Here is to make a review of the effect of VDR gene polymorphism in HBV infection.

Key words：Vitamin D receptor; Hepatitis B; Genetic polymorphisms

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-08-18编辑：辛欣

基金项目：国家自然科学基金(81102165)

中图分类号：R512.62
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.004

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0778-04