氧化应激对动脉粥样硬化内皮细胞损伤作用的研究进展

骆莹莹，陈　述(综述)，王大新※(审校)

(江苏省苏北人民医院 扬州大学临床医学院 a.心功能检查科, b.心脏科,江苏 扬州 225001)



氧化应激对动脉粥样硬化内皮细胞损伤作用的研究进展

骆莹莹a，陈述b(综述)，王大新b※(审校)

(江苏省苏北人民医院 扬州大学临床医学院 a.心功能检查科, b.心脏科,江苏 扬州 225001)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)的发病机制非常复杂，迄今尚未明了。多数学者认为As是由于各种原因导致的动脉壁内皮细胞完整性破坏、细胞内外脂质积聚、巨噬细胞游移及平滑肌细胞和成纤维细胞增生为主的一种病理过程[1]。目前许多试验研究和临床研究表明，As的高危因素(如高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等)所致的内皮细胞异常与氧化应激密切相关。现就As中氧自由基的产生及其对内皮细胞功能性损伤、凋亡等作用的研究进展予以综述。

1氧自由基的产生

正常生理情况下，细胞通过呼吸获取的98%氧分子与葡萄糖及脂肪发生生化反应后转化为能量满足机体细胞活动需要，其余2%转化为氧自由基被内源性的抗氧化系统清除。当氧化应激时，机体的细胞则经过一系列氧和有机化合物反应或电离辐射导致的共价键化合物均裂产生氧自由基的非酶促反应[2]或由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶、髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、脂肪氧化酶/环氧合酶、线粒体呼吸链酶复合体和黄嘌呤氧化酶等参与的酶促反应产生包括活性氮类和活性氧类(reactive oxygen species，ROS)的大量活性氧自由基，其中活性氮类包括过氧化亚硝酸盐(ONOO-)和NO，而ROS包括过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)、超氧阴离子(O2-)[3]。当活性氧自由基超出了机体自身的清除能力就会导致疾病的发生。

1.1NADPH氧化酶NADPH氧化酶是血管细胞生成ROS的重要来源。在基础条件下它产生低水平的ROS，但对刺激剂,如生长因子和细胞因子则显示较高水平的反应，可产生大量的过氧化物，这取决于膜成分gp91吞噬细胞氧化酶(gp91 phagocytes oxidase，gp91phox)和细胞色素B245(p22phox)的组合和细胞质(p40phox、p47phox、p67phox和小GTPaseRAC)亚基的组合。这些亚单位包括与膜结合的细胞色素B558样的分子，其由p22phox和黄素蛋白gp91phox或它的一个同源物原名为黄素细胞色素B的NOX(如NOX1、NOX2、NOX3、NOX4和NOX5)构成，负责电子从NADPH转移至O2，产生O2-。胞质亚单位p47phox和p67phox以及小GTPaseRAC也起调控作用[4]。NADPH氧化酶虽然存在于整个血管壁细胞，如内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等，但该酶在不同细胞亚基的表达不同。成纤维细胞和血管内皮细胞包含p67phox、p47phox、p22phox和gp91phox，但内皮细胞p67phox和gp91phox的表达远较巨噬细胞低，血管平滑肌细胞则缺乏gp91phox和gp67phox。但是，这些细胞中都含有gp91phox同源物，如内皮细胞中低表达NOX1，NOX2中等，NOX4最多，而平滑肌细胞主要表达NOX4，几乎不表达NOX2。这表明gp91phox或其同源物的表达调控可能决定细胞NADPH氧化酶生成O2-的能力[5-6]。研究表明，NADPH氧化酶受细胞因子，如血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、肿瘤生长因子α、血小板源性生长因子、凝血酶等及机械力诱导活性增加，从而导血管内ROS的产生[7]。

1.2NOSNOS是一个酶家族，由诱导型NOS和内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)组成，能够催化氧化的L-精氨酸成为L-瓜氨酸生成强效扩血管物质NO，其中eNOS与脉管系统功能及As的发生、发展最为密切。

eNOS是一种细胞色素P450类还原酶，由还原酶(包含NADPH、黄素腺嘌呤二核苷酸和黄素单核苷酸的结合位点)与加氧酶[含有锌、四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)、血红素和L-精氨酸]组成的二聚体在钙调蛋白结合铰链处结合，能够催化由黄素介导从NADPH到血红素的电子传递过程，但只有当BH4定位于血红素附近时，才能使L-精氨酸形成NO。当氧化应激时BH4被过氧化氮氧化而耗竭，eNOS就会解偶联，导致NO生成减少，并且使NOS转变为氧自由基生成酶进一步损伤血管功能[8]。分离自apoE-/-小鼠的主动脉研究说明，NOS解偶联与OONO-有关，不仅氧化细胞内BH4，而且可阻止eNOS与BH4结合。补充BH4能够使eNOS功能恢复，导致NO的合成增加，血管功能也随之恢复，提示NO的生成依赖于BH4的存在[9]。

1.3MPOMPO是一种含有血红素的酶，可催化2e由Cl-到氧化剂HOCl 的转换作为主要的反应：H2O2+Cl-+H+→ HOCl+H2O。

MPO/H2O2/Cl-系统和HOCl能氧化亚硝酸生成非自由基氧化剂亚硝基氯化物(NO2-Cl)和自由基NO2-，两者都能促进硝基化作用，使酪氨酸转变成3-硝基酪氨酸。研究发现，MPO在体内生成硝基中起主要作用，并且3-硝基酪氨酸的形成严格地依赖于NO2-的利用度[10]。MPO还能够应用血管NADPH氧化酶来源的H2O2生成HOCl和其他氯化物。更重要的是，MPO来源的次氯酸和氯化物可通过另外的内皮依赖性血管舒张导致血管损伤。次氯酸氧化修饰低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)是MPO-次氯酸-氯化物途径的一个特定性生物标志，在As发生、发展中起关键作用，且此过程伴随着NADPH氧化酶来源的H2O2生成[11]。MPO-血管NADPH氧化酶-HOCl-氯化物可能作为血管病变常见的一个病理旁路并成为在炎症条件下加剧血管壁损伤的一个新机制[12]。

1.4黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶是一种含钼的黄素蛋白，酶中的钼以钼蝶呤辅因子的形式存在，是酶的活性位点。它存在于血浆和血管内皮细胞中，但没有在血管平滑肌细胞中出现。在病理生理情况下，黄嘌呤氧化酶将黄嘌呤氧化生成尿酸或将次黄嘌呤催化产生黄嘌呤，钼上的氧先是转移至黄嘌呤分子上，然后水分子与活性中间体进行加成，同时以分子氧作为电子受体，将其还原为O2-和H2O2，进一步反应生成活性更强的OH-。当黄嘌呤氧化酶以钼缺乏的形式存在时，这种酶就不能利用嘌呤为底物，而利用NADH作为电子供体产生O2-，这是血管氧化应激时氧自由基的又一个主要来源。黄嘌呤氧化酶在细胞内O2-生成中的作用已在缺血/再灌注损伤的情况下被证实[13]。

1.5线粒体呼吸链酶复合体生理条件下，生物吸收的O2主要在线粒体呼吸链末端氧化酶的作用下还原成H2O。由于O2在基态时分子外层具有两成对电子，O2还原为H2O是通过连续接受4个单电子的4步还原来完成，分别由电子传递链复合体Ⅰ(NADH-泛醌氧化还原酶)、复合体Ⅱ(琥珀酸泛醌氧化还原酶)、复合体Ⅲ(辅酶细胞色素C还原酶)和复合物Ⅳ(细胞色素C氧化酶)来催化[14]。泛醌(Q)在复合体Ⅰ和Ⅲ或Ⅱ和Ⅲ之间，细胞色素C 在复合体Ⅲ和Ⅳ之间传递电子。但同时也有1%～2%的氧可在呼吸链中途接受单电子或双电子被部分还原生成O2-和H2O2。此来源于线粒体呼吸链的O2-和H2O2若产生过多则在多种病理状态下的过氧化损伤中起关键作用[15]。复合体Ⅰ产生O2-的确切位点目前尚不完全明了，尤其在完整细胞或线粒体的条件下，意见不一。分离亚线粒体内膜颗粒或酶复合体的研究表明，ROS有可能产生于鱼藤酮和黄素的结合位点之间，但大多数学者目前倾向于认为在复合体Ⅰ中的N1a或N2a亚基的Fe-S氧还中心。外源的泛醌能够促进复合体Ⅰ产生ROS也表明，这可能是O2-和Fe-S氧化中心间的氧化穿梭作用所导致的[16]。复合体Ⅱ没有发现直接产生O2的位点，但其琥珀酸氧化的电子逆流能够使复合体Ⅰ还原时生成ROS。电子流逆向传递为呼吸链的一组电子传递反应，电子由还原泛醌逆流到烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)抵抗呼吸链氧化还原电位，而不经过细胞色素 C 流向复合体Ⅳ和分子氧。用抗霉素A处理能量紧密偶联的亚线粒体颗粒，可证明电子从琥珀酸流向外加的NAD+，并伴有大量H2O2的生成[17]。线粒体呼吸链复合体Ⅲ含9～10个亚基，有3个氧化还原中心，即细胞色素B566、B562和细胞色素C1以及1个[2Fe-S]和2个分开的半醌结合位点(Qo和Qi)。Qo位点中半醌自由基已明确是O2-的单电子来源[18]。复合体Ⅳ电子传递的氧化还原反应中生成的ROS中间产物并非释放到介质中，而是都束缚于其蛋白分子表面。研究表明，复合体Ⅳ中有些亚基的磷酸化位点可以调控细胞色素氧化酶的异位抑制活性，进而影响呼吸链的能量偶联[19]。

2氧自由基对内皮细胞功能的损伤作用

2.1内皮细胞通透性的改变正常情况下内皮细胞存在包括微丝和微管的细胞骨架，维持细胞的正常形态及完整性，并调节细胞间和细胞与基质间的正常黏附[20]。体内氧化-抗氧化系统失衡时，过多的ROS促使内皮下间隙的LDL氧化修饰生成具有细胞毒性作用的氧化型LDL(oxidized LDL，ox-LDL)。ox-LDL可导致纤维形肌动蛋白微丝明显破坏、断裂、稀疏、分布紊乱，进而导致内皮细胞通透性增加。然而，细胞间隙的增大更有利于脂质成分通过内皮质进入内皮下，加重细胞的损伤，此作用可能是ox-LDL导致As发生、发展的机制之一[21]。

2.2氧化应激对内皮依赖性血管收缩舒张功能的影响内皮依赖性血管舒张功能的主要介质为NO。NO是微血管内皮细胞由NOS催化L-精氨酸生成，它可稳定溶酶体膜、保护细胞免受O2-的损伤及抑制脂质过氧化和自由基的产生。氧化应激时ox-LDL可抑制内皮细胞中NOS的活性，加速NO降解，从而使具有生物活性的NO减少以及NO的生物利用度降低，最终导致内皮细胞功能失调。该过程还可导致非生物活性的NO增加，这种NO与O2-结合可形成氧化度更高的亚硝基负离子，对内皮细胞有更强的毒性作用。氧化应激时NOS的辅助因子BH4被过氧化氮氧化而耗竭，eNOS解偶联，不仅导致NO生成减少，且使NOS转变为氧自由基生成酶产生超氧化物，因此NOS在As的发病中具有双重作用[22]。

氧自由基还可刺激内皮细胞分泌促进血管收缩的物质，如内皮素、AngⅡ、血栓素A2等，加重内皮依赖性血管舒张功能障碍。研究表明，内皮素1基因存在核因子κB(nuclear factor-Kappa B,NF-κB)结合位点，NO可通过调节NF-κB的激活在mRNA水平上抑制内皮素1的生成。然而，当O2-增多时可使NO利用率下降，因此内皮素1的生成增多，引起内皮依赖性血管舒张功能缺陷，继而导致As的发生[23]。如前所述,AngⅡ可激活NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶，使O2-生成增多，促进ROS生成，而血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂能阻断AngⅡ的作用，从源头阻断ROS产生，并可上调超氧化物歧化酶水平，从而抑制血管内皮细胞致As因子的表达[24]。

内皮细胞舒张或收缩功能不全时可影响冠状动脉血管张力的调节功能，从而加速血管管壁的重构，促进血小板的活化聚集、中性粒细胞和单核细胞的活化及向内皮细胞的黏附，最终导致As的发生、发展。

2.3氧化应激损伤内皮细胞加重炎症反应Tsao等[25]研究结果证实，在早期As形成过程中，血管内皮细胞黏附分子的表达与白细胞相互黏附具有重要的病理生理学意义。正常情况下，内膜存在无炎症表面，但很多促炎性因子刺激剂诱导内皮细胞黏附分子表达，导致单核细胞黏附，最终形成As损伤。氧化应激是As炎症反应的始动因素，其中ROS及其修饰LDL形成的ox-LDL是内皮细胞损伤和诱导内皮细胞促炎性因子表达的主要原因。赵爽等[26]通过应用在培养液中自发产生NO与NO供体吗啉-斯德酮亚胺1干预内皮细胞显示，E选择素、内皮细胞间黏附子1、血管细胞黏附分子1的表达明显增加。沈兴平等[27]同样证明，糖尿病肾病的患者在体内证实存在氧化应激的情况下，内皮细胞黏附分子表达升高，且在肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、干扰素α等炎性因子的刺激下内皮细胞黏附分子表达同样升高，但这一过程能被抗氧化剂N-乙酰氨基半乳糖所抑制。

黏附分子可介导单核细胞与内皮细胞黏附并穿越内皮细胞。单核细胞趋化蛋白1和巨噬细胞集落刺激因子导致单核细胞与内皮细胞黏附，从而分化为巨噬细胞。巨噬细胞则通过氧化低密度脂蛋白受体1或清道夫受体与ox-LDL相结合，吞入脂质变成为泡沫细胞。当吞入过多脂质或在炎性因子的作用下，泡沫细胞破裂凋亡，脂质流出细胞，从而形成细胞外的脂质池。并且巨噬细胞还与激活的内皮细胞一起分泌巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等众多趋化因子、细胞因子和生长调节分子，从而扩大炎症级联反应，在内膜下加剧内皮细胞的损伤[28]。

3氧自由基促进内皮细胞的凋亡

内皮细胞的凋亡可能对As脂质斑块的侵蚀与破裂起着重要作用。许多促As因素，包括ox-LDL、AngⅡ、炎性细胞因子和氧化应激等均能诱导内皮细胞的凋亡。相反，As保护因子NO及抗氧化剂超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和N-乙酰氨基半乳糖、维生素等可抑制内皮细胞凋亡。这些资料说明，ROS对内皮细胞的凋亡机制有调控作用。近来研究较多的作用机制主要为ROS通过促进蛋白激酶C激活磷酸化NF-κB的抑制蛋白而激活NF-κB，与凋亡相关基因(如c-myc等)NF-κB调控元件相结合，诱导细胞凋亡[29]。另外,ROS造成脂质过氧化破坏线粒体内膜，通过激活胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶9进入外源性和内源性凋亡途径，最终导致内皮细胞凋亡[30-32]。不少学者证实,ROS还可激活p38通路和c-Jun N端激酶通路，其中c-Jun N端激酶与p38磷酸化激活p38丝裂原活化的蛋白激酶激活蛋白激酶2、3，进而对低相对分子质量的热激蛋白磷酸化，而热激蛋白能易化激活胱天蛋白酶，导致细胞凋亡[33]。

4抗氧化剂对内皮细胞的保护作用

随着氧自由基对内皮细胞损伤机制的探索日益深入，国内外专家学者对于抗氧化剂的研究亦愈加重视。目前已证实，天然维生素C、E和他汀类降脂药物等有抑制氧自由基的生成、改善内皮细胞的功能、减少内皮细胞的损伤等作用[34]。

但As患者病情本身复杂多样，且体内氧化还原反应错综复杂，加之内皮细胞的损伤在As的早期即可发生，临床评估较为困难，因此临床应用中抗氧化剂对保护内皮细胞的效果并不明显。

5小结

内皮细胞持续暴露于血浆中氧化脂质及蛋白的外部应激与内生性氧化应激条件下，极易发生氧化应激反应产生各种生物活性物质，可通过多种途径引起内皮细胞功能损伤和自身凋亡，此过程中致炎因子的合成与释放，又进一步加重血管炎症反应，在As发生、发展中起着重要的作用。因此，在细胞分子层面研究氧化应激对内皮细胞的损伤机制，对于阐明As的形成及发生、发展过程有着深远的意义，可能为As的预防和治疗提供新思路。

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摘要：氧化应激可引起内皮细胞膜稳定性和通透性平衡失调、内分泌和旁分泌功能受损、黏附分子表达增加及脂质过氧化等。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶、髓过氧化物酶、一氧化氮合酶、脂肪氧化酶/环氧合酶、线粒体呼吸链酶复合体和黄嘌呤氧化酶等参与的酶促反应可导致机体活性氧自由基的产生。氧自由基损伤内皮细胞依赖性血管收缩舒张功能、加重炎症反应、促进内皮细胞的凋亡，然而抗氧化剂在分子水平对内皮细胞具有保护作用。

关键词：氧化应激；内皮细胞；动脉粥样硬化

Research Progress in Endothelial Cells Injury Caused by Oxidative Stress in AtherosclerosisLUOYing-yinga，CHENShub，WANGDa-xinb.(a.DepartmentofCardiacFunctionExamination，b.DepartmentofCardiovascular,SubeiPeople′sHospitalofJiangsuProvince，Yangzhou225001,China)

Abstract:Oxidative stress can cause the imbalance of endothelial cell membrane stability and permeability,endocrine and paracrine function damage, increased expression of adhesion molecules and lipid peroxidation.The enzymatic reactions which are participated by enzymatic nicotinamide adenine dinucleotide oxidase,myeloperoxidase,nitric oxide synthase,lipoxygenase/cyclooxygenase,mitochondrial respiratory chain enzyme complexes and xanthine oxidase result in the generation of reactive oxygen species in the body.Oxygen radicals damage endothelium-dependent vascular systolic and diastolic function,aggravate inflammation and promote endothelial cells apoptosis,while anti-oxidants can protect endothelial cells on the cellular level.

Key words:Oxidative stress; Endothelial cells; Atherosclerosis

收稿日期：2014-03-25修回日期：2014-07-21编辑：伊姗

基金项目：国家重大项目973计划(2007CB936104)；江苏省十二五“科教兴卫工程”创新团队与领军人才(LJ201159)；江苏省科技支撑计划——社会发展项目(BE2010697)

中图分类号：R543
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.002

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0772-04