微RNA与心房颤动发病机制的研究进展

陈文江(综述)，陈　灿(审校)

(广东医学院附属医院心血管内科，广东 湛江 524001)



微RNA与心房颤动发病机制的研究进展

陈文江△(综述)，陈灿※(审校)

(广东医学院附属医院心血管内科，广东 湛江 524001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.013

心房颤动(房颤)是临床上最常见的持续性心律失常，主要分为初发房颤、阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤、永久性房颤和孤立性房颤等。房颤的总体发病率为1%～2%，然而，由于一些患者并没有房颤症状和并发症，房颤真正的发病率可能远远高于此水平,且房颤的发病率随年龄增加而增加[1]。在儿童中除做过心脏手术的患者基本没有房颤发生，在60岁以下人群中发病率不足1%，而在65岁以上人群中发病率达6%，在80岁以上人群达10%[2]。房颤是一种进行性发展疾病，25%～30%的患者会在5年内发展为持续性房颤，约半数患者会在10年内进行性发展[3]。目前对房颤发生的机制尚不完全清楚，认为是多因素作用导致，主要与触发和维持两方面有关。最近几年的研究显示，房颤的发生与心房的结构重构和电重构密切相关；另外微RNA(micro RNA，miRNA)的异常表达可导致房颤发生的易患性增加[4]。现对miRNA与房颤发病机制的研究进展进行综述。

1miRNA简介

miRNA是新近发现的一类长度为17～25个核苷酸的参与基因转录后水平调控的非编码小分子RNA。近年来，非编码RNA逐渐成为医学研究的热点，尤其以miRNA为研究重点。据最新miRBase 21注册统计，在人类中已经发现1881个前体miRNA和2588个成熟miRNA[5]。随着大量miRNA的发现，其功能也越来越清晰，研究表明miRNA参与多种疾病的发生、发展，包括肿瘤、神经系统疾病、内分泌系统疾病等，具有调节细胞增殖、迁移、死亡、凋亡、分化、个体发育等生物学功能[4,6]。

2miRNA与房颤的相关研究

目前已经发现多种miRNA参与调控心血管发育及心血管疾病的病理生理过程，有可能成为基因治疗靶点。现有大多数研究都显示miRNA通过调控作用于心房的结构重构和电重构的靶基因而在房颤的发生、发展中发挥作用[4,6]。从理论上讲，任何参与调节心房结构重构和电重构相关基因的miRNA表达失调都可能与房颤的发生、发展相关。

2.1miRNA-1近年来研究发现，心房重构是房颤发生、发展的重要因素。在冠心病相关的心律失常中[7]，miRNA-1调节内向整流钾通道2.1(inward rectifier potassium channel 2.1，Kir2.1)的表达，miRNA-1的水平在房颤患者中显著降低，可能通过导致Kir2.1亚基的上调而使心脏内向整流钾通道电流增加。另有研究表明[8]，miRNA-1的高表达可以抑制钾离子内向整流通道蛋白J2(potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 2，KCNJ2)和间隙连接蛋白α1(gap junction protein alpha-1,GJA1)的表达、翻译，使它们编码的Kir2.1蛋白和连接蛋白43的表达降低，从而减慢电信号的传导而导致房颤的发生。另外，高表达miRNA-1会增加心房肌细胞Ca2+内流从而导致房颤；并且证实KCNJ2、GJA1、Kir2.1和连接蛋白43参与房颤的病理生理过程[9]。亦有研究发现，miRNA-1可能通过调节K+通道的重构，使心肌细胞膜电位水平发生改变导致心房电重构而造成房颤[10]。

2.2miRNA-21心房纤维化是房颤发生的重要病理生理机制，但是其具体信号转导机制还不完全清楚。在转基因小鼠中过表达Ras相关的C3肉毒素底物1会导致心房纤维化和特发性房颤；同时证实miRNA-21通过调控快速发育生长因子同源蛋白1而导致房颤发生，并且导致结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)高表达[11]。同时进行miRNA-21敲除发现心房纤维化减轻和房颤发生率降低。亦有研究证实，miRNA-21通过调节基质金属蛋白酶2而导致心房纤维化，与房颤发生、发展密切相关[12]。由此可见，miRNA-21参与心房纤维化造成结构重构而导致房颤发生。

2.3miRNA-133和 miRNA-590房颤的发病率随着年龄增加而增大，房颤最主要的特征是心房结构改变，即重构，其可导致持续房颤。随着miRNA的发现，将一些年龄相关性基因的转录后水平调节进行了大量研究，其中以血管转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)研究较为突出。miRNA-133调节TGF-β1及其受体使心房纤维化而导致房颤发生。现在多认为TGF-β1与miRNA-133密切相关[9,10,13-15]，miRNA-133在房颤心房重构中起重要作用。研究表明，其靶基因可能有电压门控钾通道蛋白亚家族H2 和Q1、超级化激活环核苷酸调控的阳离子通道2和通道4、CTGF等，可能同时调节了电重构和结构重构。另外，miRNA-590[14]也通过调节TGF-β1及其受体而导致心房纤维化，证实其有促纤维化作用，可能是房颤的一个治疗靶点。

2.4miRNA-30房颤是最常见的持续性心律失常，其主要组织学改变是心房纤维化，CTGF是细胞纤维化的一个重要因子并被作为一个治疗靶点。关于CTGF与纤维化研究较多，但是其转录后水平的调节研究较少。研究证实[16]，miRNA-30与心房纤维化负相关，参与心房结构重构，并证实CTGF是miRNA-30的一个直接靶基因。

2.5miRNA-26和miRNA-212房颤与miRNA的研究主要是通过患者心房组织和动物模型进行，其病理变化主要为心房纤维化，病理生理过程主要为心房结构重构和电重构。研究证实[17]，miRNA-26可以通过核因子κB介导调控Ⅰ型胶原和CTGF而导致心房纤维化造成心房结构重构，因此，可以预见miRNA-26应该与房颤发生有关。而在风湿性心脏病合并房颤的患者和实验犬房颤模型中，miRNA-26通过电重构导致房颤，具体表现为miRNA-26通过调控Kir2.1/KCNJ2，活化T细胞核因子，使K+内流增加，从而缩短心房动作电位时间而促发房颤[18]。另有研究证实，miRNA-212亦有相同调控作用[19]。

2.6miRNA-328和miRNA-155miRNA导致房颤的过程中，对靶基因的调控并非是一对一的调控，而是呈现网络状调控。有研究证实，房颤相关miRNA-328的靶基因是L型Ca2+通道的α1C亚单位基因和钙离子通道β1亚单位，可调控L型Ca2+通道的两种亚基蛋白，造成L型Ca2+内流改变而缩短心房动作电位时间,参与房颤的电重构[20]。另外有研究证实，miRNA-155与miRNA-328有类似调节功能，都作用于L型Ca2+通道的α1C亚单位基因导致电重构而造成房颤[16]。

2.7miRNA-499最近研究显示，钙激活钾通道超家族N成员3基因与房颤密切相关，其编码小电导钙激活钾通道3，miRNA-499在房颤患者中明显高表达，与小电导钙激活钾通道3呈负性调控，通过细胞功能实验证实miRNA-499在房颤的发生、发展中起重要作用，主要参与电重构[21]。

另外，miRNA-1[7-10]、miRNA-29[22]、miRNA-146[16]和miRNA-208[23]都被证实参与心房纤维化，导致其结构重构而造成房颤。

3小结

miRNA与房颤的发病机制密切相关，而miRNA 的主要特性是可以作用于多个靶点呈现网络状调控，因此，如果以 miRNA 为靶点的药物不是作用于单一靶点而是调控多个靶点，那么miRNA 成为抗心律失常药物的前景将极具研究性，可能会为房颤的治疗带来突破性进展。另外，随着研究的深入，房颤的发生可能与血液中循环miRNA有关，但是循环miRNA与房颤之间的研究较少，具体机制尚不清楚。现在已有报道将血浆中循环miRNA作为房颤发生、发展的标志物，如研究证实血浆中循环miRNA-150[24]、miRNA-29[22]房颤患者中的表达明显高于对照组。对于心血管系统疾病而言，活体组织不易获得，因此通过检测循环血中的生物标志物对病情进行评估一直是研究的热点，也为房颤和miRNA的研究提供了一个新的方向。但是将血浆或血清中miRNA作为房颤标志物的研究还相对较少且是小样本的病例对照研究，而对于血浆、血清miRNA的产生机制、存在形式、生物学功能等尚不清楚，需要进一步深入研究。

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摘要：心房颤动(房颤)是临床心血管疾病最常见的心律失常之一，其发病率随年龄的增长而显著增加，具有高住院率、高致残率和高病死率的特征，其发病机制尚不完全清楚。近年来研究发现，微RNA参与基因转录后水平的调控，在心血管系统主要参与调控心血管系统的发育和多种心血管疾病的病理生理过程，与房颤的发生、发展密切相关，其具体机制主要是通过参与调节和心脏重构相关的靶基因而导致房颤。

关键词：心房颤动；微RNA；循环微RNA；心血管疾病

Advances of Mechanism of Atrial Fibrillation and Some Related miRNAsCHENWen-jiang,CHENCan.(DepartmentofCardiovascular,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524001,China)

Abstract:Atrial fibrillation is the commonly encountered clinical arrhythmia associated with pronounced morbidity and mortality.The prevalence of AF increases with age and with stroke being the most critical complication.MicroRNA (miRNA) has rapidly emerged as one of the key players in the gene expression regulatory.In the cardiovascular system,miRNA is mainly involved in its growth and development,and a variety of pathological processes of cardiovascular disease.The potential roles of miRNA in controlling atrial fibrillation have recently been investigated and suggest that miRNA′s modifications impact on atrial fibrillation.

Key words:Arial fibrillation;MicroRNA;Circulating microRNA;Cardiovascular disease

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-08-14编辑：鲍淑芳

中图分类号：R541.75

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0801-03