血小板源性生长因子C和D在肾脏疾病中的研究进展

徐　聪(综述)，刘云启(审校)

(滨州医学院附属医院肾内科，山东 滨州 256603)



血小板源性生长因子C和D在肾脏疾病中的研究进展

徐聪△(综述)，刘云启※(审校)

(滨州医学院附属医院肾内科，山东 滨州 256603)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.008

近年来，诸多学者对血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)-C和PDGF-D在肾脏中的作用进行了初步研究，其中包括PDGF-C促进平滑肌细胞增殖、刺激新生血管形成，PDGF-D促进肾小球系膜细胞增殖、促进肿瘤生长等病理生理过程[1]。另外，PDGF-C和PDGF-D在膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、微小病变型肾病、糖尿病肾病中的作用和致病机制方面的研究也取得了一定进展。现就PDGF-C和PDGF-D在肾脏疾病中的研究进展进行综述。

1PDGF-C和PDGF-D的结构及特点

PDGF家族包括4个亚型(PDGF-A、-B、-C和-D)[1]和两个酪氨酸激酶受体，即PDGF受体α(PDGF receptor α，PDGFR-α)和PDGFR-β[2]。对于PDGF-A、PDGF-B的研究已有20余年的历史，两者共同特点是具有一个高度保守的结构域，即PDGF/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)结构域，它们有PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB 3种二聚体组成形式。PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族的特殊亚型，它们具有2个结构域[3-4]，即C端的PDGF/VEGF结构域和N端CUB结构域。PDGF-C与DGF-D分别是由345和370个氨基酸残基组成的多肽，信号肽切割位点在第22与第23位残基之间，分泌蛋白的长度分别为323和348个氨基酸残基，分子质量分别为36 700和40 200。PDGF-C有3个公认的N-连接糖基化位点(氨基酸残基25、55及254)，而PDGF-D 只有1个N-连接糖基化位点(氨基酸残基276)。与PDGF-B相比，PDGF-C的结构可能与VEGF-A更相似[5]，它是由6个外显子编码的蛋白质。PDGF-D、PDGF-C与其他PDGF家族成员不同，其分泌处于潜在状态[6]。PDGFR由α(PDGFR-α)和β(PDGFR-β)两种亚单位组成，所以PDGF受体共有3种不同的二聚体亚型，即PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。PDGFR-α与PDGFR-β有相似的生物学作用，PDGFR-α能结合并激活A、B、C链而PDGFR-β主要与与B、D链结合[4]。

2PDGF-C、PDGF-D在各组织器官中的表达及意义

PDGF信号转导通路一直被广泛研究，至20世纪70年代，PDGF作为促进平滑肌细胞增殖的血清因子第1次被提出[7]。PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族新发现的两种亚型。PDGF-C在胚胎发育和成体组织中均具有重要的功能，其有利于正常心、耳、中枢神经系统及肾脏的生长。在成人中， PDGF-C主要在肾脏和中枢神经系统高表达；PDGF-D主要存在于肾脏、眼、大脑以及肺中，在牙周矿化中也发挥着重要作用[5]。PDGF-C与PDGF-D均在进行性肾脏疾病、胶质母细胞瘤/髓母细胞瘤等器官的纤维化中发挥重要的作用[5]。Wågsäter等[8]证明，PDGF-C和PDGF-D同PDGF-A和PDGF-B一样，通过激活基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的活性而影响单核细胞的迁移。Chen等[9]稳定转染PDGF-D基因到血管平滑肌细胞后发现，其使细胞迁移增加了2.2倍，增殖增加了2.3倍，并刺激了MMP-2的产生。这些结果表明，PDGF-D可引起内膜增生，其可作为防止冠状动脉成形术后血管再狭窄的一个指标。

PDGF-C、PDGF-D与肿瘤也密切相关，PDGF-C在尤文肉瘤，PDGF-D在肺癌、前列腺癌以及卵巢癌中高表达[5]。Wu等[4]证实，PDGF-D通过增加肿瘤细胞的增殖率、刺激肿瘤新生血管形成，诱导细胞转化和促进肿瘤生长。

3PDGF-C、PDGF-D在肾脏疾病中的表达及意义

PDGF调节着多种病理生理活动(包括细胞增殖、迁移、细胞外基质积聚、组织渗透性及血流动力学等)，在肾脏中属于最典型的生长因子系统，并且越来越多的证据表明，PDGF家族是肾脏纤维化发展的关键因素[1]。PDGF-C被确定为大鼠肾小球系膜细胞的有丝分裂原[2]。在胎儿肾脏中，PDGF-C在系膜区、输尿管上皮细胞和未分化的间充质细胞中表达；在成年肾脏中，PDGF-C在肾小球壁层上皮细胞、肾小囊、肾小管上皮细胞(远端小管、集合管)及动脉内皮细胞中表达[10]。PDGF-C在正常组织和病理组织中均有表达，正常组织中，PDGF-C 信使RNA(mRNA)只在肾小球壁层上皮细胞和平滑肌细胞中表达；但在损伤组织中，PDGF-C在肾小管和肾间质中的表达明显上调，这可能与肾纤维化的发生机制有关[7]。膜增殖性肾小球肾炎大鼠中，PDGF-C仅在肾小球中的表达明显上调，而在肾小管上皮细胞和血管内皮细胞中的表达维持正常[2]。

Eitner等[10]和Moriya等[11]发现，60周龄的糖尿病大鼠出现严重的肾小管间质疾病，表现为肾小管萎缩、肾小管微囊扩张，这些损伤部位的肾小管间质PDGF-C的表达显著上调。已有实验证实，在膜性肾病、微小病变肾小球疾病以及移植肾病中，肾小球PDGF-C的表达明显上调，并在几乎所有的足细胞中高表达。在膜性肾病中，PDGF-C mRNA较正常mRNA的合成增加了4.3倍[5]。

在系膜增生性肾小球肾炎中，PDGF-C有促血管生成的作用。Boor等[12]通过对伴有广泛肾小球内皮细胞损伤的系膜增生性肾小球肾炎大鼠进行刺激或抑制PDGF-C表达的实验，并评估PDGF-C在血栓性微血管病小鼠模型中的作用，结果表明，刺激PDGF-C的表达可以扩大肾小球内皮细胞的范围，促进细胞增殖，上调肾小球成纤维细胞生长因子2的表达，显著减少大鼠肾小球膜溶解和微血管瘤形成；相反，抑制PDGF-C的表达可降低肾小球内皮细胞范围和细胞增殖，增加肾小球膜溶解。同样，在小鼠血栓性微血管病中，抑制PDGF-C的表达可以加重病情，减少肾小球内皮细胞范围[12]。PDGF-C可间接地促进血管生成，其可通过肾小球系膜细胞和巨噬细胞诱导内皮细胞的有丝分裂而促进血管生成[1]。肾小球内皮细胞损伤是多种疾病共同的发生机制，涉及肾小球内皮细胞修复的药物可能有希望治疗多种疾病。

肾小球系膜细胞增生或基质积聚是许多渐进性肾脏疾病的共同特点。最近发现，PDGF-D是一种新型的肾小球系膜细胞增殖的介质[12]。Hudkins等[13]将腺病毒结构编码的PDGF-B、-C和-D注射到小鼠体内，结果显示血液中含有高水平PDGF-D的小鼠发展为严重的系膜增生性肾小球肾炎。这项研究为PDGF-D是一种肾小球系膜细胞有丝分裂原提供了有利依据。该研究还发现，PDGF-D未启动导致系膜增生性肾小球肾炎的其他类型的细胞，包括单核/巨噬细胞[13]。但Ostendorf等[14]证实，抗PDGF-D治疗可以降低肾皮质单核细胞/巨噬细胞浸润。研究证实，抗PDGF-D治疗在维持肾功能方面也具有长远意义，其能更好地保存肾脏的形态[15-16]。抗PDGF-D不仅给系膜增生性疾病的治疗带来了希望，也给肾小管间质损坏等继发病变的治疗带来了希望。

PDGF-C、PDGF-D在肾纤维化和肝纤维化过程中的作用有一定差异。Martin等[17]的研究表明，在肾脏纤维化中，PDGF-C缺乏或抗PDGF-C可导致PDGFR-α和PDGFR-β链的表达降低，但在肝纤维化中未见降低，甚至PDGFR-β的表达增加，PDGF-C缺乏或抗PDGF-C未起到保护肝纤维化的作用。Borkham-Kamphorst等[18]研究发现，只有刺激PDGF-B或PDGF-D时，肝星状细胞或肌纤维母细胞才能显著增殖，而刺激PDGF-A或PDGF-C则不能。对肝门区肌纤维母细胞的体外研究表明，PDGF-B和PDGF-D的表达在肝纤维化中起主导作用[17,19]。在肾纤维化过程中，PDGF-C诱导成纤维细胞趋化因子的表达，刺激成纤维细胞增生、上皮细胞迁移及中性粒细胞浸润，加重肾脏的炎症和纤维化[5]。PDGF-C缺乏显著减少肾白细胞的浸润，但对肝脏中白细胞的浸润却无显著影响[20]。总之，肾纤维化与肝纤维化存在显著差异，抗PDGF-C治疗可能对肝纤维化无效果。

4结语

目前， PDGF-C与PDGF-D越来越多的受到关注，其在人胚胎发育和成体各组织器官中均具有重要功能，尤其在肾脏疾病中有重要意义，以PDGF-C和PDGF-D为新靶点的治疗方法给慢性肾病患者带来了希望。但目前PDGF家族在泌尿系统中的作用的研究尚处于初级阶段，有关PDGF-C/-D介导的多种肾脏疾病的具体分子机制、抗PDGF-C/-D药物的研发等方面仍需要深入研究。

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摘要：血小板源性生长因子(PDGF)家族可调节多种病理生理活动，在肾脏中属于最典型的生长因子系统，并且越来越多的证据表明PDGF家族是多种肾脏疾病发展的关键因素。PDGF-C和PDGF-D是新发现的PDGF家族的两个亚型，与PDGF-A和PDGF-B在结构和功能上有一定差异，其在胚胎发育、恶性肿瘤、伤口愈合、动脉粥样硬化以及多个器官的纤维化中起重要作用。

关键词：肾脏疾病；血小板源性生长因子C；血小板源性生长因子D

Research Progress of PDGF-C and PDGF-D in Kidney DiseasesXUCong,LIUYun-qi.(DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofBinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603,China)

Abstract:The platelet-derived growth factor(PDGF) family regulates multiple pathophysiologic events,and it belongs to the most typical growth factor systems of kidney,and there are more and more evidence indicating that PDGF family is the key factor of the development of multiple renal diseases.Recently, two new members of the PDGF-family were discovered, namely PDGF-C and PDGF-D,they were different from PDGF-A and PDGF-B in structure and function.PDGF-C and PDGF-D play important roles in embryonic development,malignancy,wound healing,atherosclerosis, and fibrosis of multiple organs.

Key words：Kidney diseases； Patelet-derived growth factor -C; Platelet-derived growth factor-D

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-08编辑：辛欣

中图分类号：R692

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)05-0789-03