Th17/IL-17与病毒性肝炎的研究进展

张茹薏，饶少锋(综述),游　晶(审校)

(昆明医科大学第一附属医院感染科，昆明 650032)

Th17/IL-17与病毒性肝炎的研究进展

张茹薏△，饶少锋△(综述),游晶※(审校)

(昆明医科大学第一附属医院感染科，昆明 650032)

摘要：病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的一组全身性传染病。其中乙型、丙型多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。辅助性T细胞(Th17)细胞是近年来发现的不同于Th1、Th2及调节性T细胞(Treg)细胞的CD4+T细胞亚群,IL-17是Th17细胞的重要效应因子，具有强大的促炎作用，维甲酸相关核孤儿受体γt则是其重要的转录因子。有研究发现Th17细胞能够抑制T淋巴细胞的细胞不良反应，增加肝炎病毒的持续感染，导致肝炎的慢性化。

关键词：慢性丙型肝炎；慢性乙型肝炎；辅助性Th17细胞；白细胞介素17；维甲酸相关核孤儿受体γt

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒(目前主要指甲型、乙型、丙型、丁型和戊型)引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性感染；乙型、丙型和丁型肝炎多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌。多数急性甲型肝炎和戊型肝炎，经适当休息、合理的营养及药物辅助治疗，病程大多可以自愈。甲型和戊型肝炎的发病机制至今尚未充分阐明，有报道认为[1],甲型肝炎的肝细胞损伤及肝细胞内病毒的消除与患者的细胞免疫反应有关。研究发现[1-2],甲型肝炎患者病毒特异性CD8+T细胞亚群升高。辅助性T细胞(helper T cell,Th)17是近年来被发现的不同于Th1、Th2及调节性T细胞(Regulatery T cell,Treg)的CD4+T细胞亚群，白细胞介素(interleukin，IL)17主要由其分泌，研究表明，促炎性Th17细胞表达异常则可引起全身或局部免疫应答的异常，或导致感染的持续[3]。IL-17/Th17细胞与肝炎病毒引起的肝脏炎症的持续性及炎症慢性化的相关性是近年来的研究热点。

1Th17细胞

Th17细胞的发现源于对实验性自身免疫性脑脊髓炎，以及对胶原诱导的关节的研究，属于CD4+T细胞新亚群。T细胞根据其抗原受体肽链的不同，分为αβT细胞和γδT细胞，αβT细胞在获得性免疫应答中发挥重要作用，Th17细胞是另一种新的αβT细胞亚群，在促进炎症反应和自身免疫性疾病中发挥着重要作用[3-4],主要以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21 和IL-22等细胞因子为特征[5]，维甲酸相关孤核受体 (retinoid acid-related orphan receptor，ROR) γt则是其重要的转录因子。

1.1Th17细胞的分化与调节研究表明，转化生长因子(transforming growth factor β,TGF-β)和IL-6是Th17细胞分化的启动因子,是诱导Th17细胞和Treg细胞分化的关键因素，IL-6协同TGF-β刺激促进了Th17细胞的分化，抑制了Treg细胞上叉状头转录因子3(forkhead boxp 3,Foxp3)的表达，而IL-6作为T淋巴细胞本身的自分泌因子具有正反馈调控Th17作用[5]。同时信号转导和转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT) 3也可影响Th17细胞的分化和表达[6-7]。研究发现，IL-23对于Th17细胞以及Th17细胞产生的IL-17和其他因子的形成起重要作用[6-7]。初始T细胞并不表达IL-23，IL-23并不能促使CD4+细胞向Th17细胞分化，其主要作用是维持Th17细胞稳定分化,促进Th17细胞增殖。也有报道指出，Th17细胞相关的炎症与抗原呈递细胞分泌的IL-23的水平呈正相关[6-7]。机体中也存在着许多抑制Th17细胞分化的机制。Treg是于1995年由Sakaguchi 等[8]首次提出的一种CD4+T细胞新亚群，能积极有效地控制其他免疫细胞功能，控制免疫应答的强度，减轻对机体组织的免疫损伤。Th17和Treg细胞分别起着促进与抑制炎症反应的作用。研究表明，Treg细胞可通过其特异转录因子Foxp3抑制Th17细胞的分化，或通过下调IL-23和IL-17的表达抑制Th17细胞的分化[9]。IL-27可激活STAT1，促进转录因子的表达，从而促进Th1细胞分化，间接地抑制Th17细胞的分化。IL-2可激活STAT5a/b，从而促进Foxp3的表达，直接抑制Th17细胞的分化[4]。

1.2IL-17IL-17包含6个家族成员(IL-17A～F)是Th17细胞的重要效应因子，其中IL-17A是转录因子RORγt活化后的Th17细胞特征性的主要效应细胞因子，具有强大的促炎作用，一方面，IL-17主要通过动员中性粒细胞细胞因子和诱导前炎性因子的释放而发挥生物学作用[10]；另一方面IL-17可以诱导成纤维细胞表达细胞间黏附分子1，促进T细胞的增殖，促进炎症发生[11]。在自身免疫性疾病，肿瘤,感染性疾病以及在移植排斥反应中IL-17的表达均增加[12]。近年研究发现γδT细胞是产生IL-17的重要来源。γδT细胞分泌IL-17或γ干扰素是在胸腺选择过程中决定的，与抗原接触过的γδT细胞呈分泌γ干扰素的表型，而没有与抗原接触过的初始γδT细胞呈分泌IL-17的表型[13]。在单核细胞增生性李斯特杆菌感染[14]和枯草杆菌诱导的过敏性肺炎[15]等疾病模型中，γδT细胞在感染后快速对树突细胞等产生的IL-23的刺激起反应,并产生大量IL-17。

1.3转录因子RORγt敲除RORγt基因的小鼠，用TGF-β和IL-6也不能诱导出Th17细胞，说明RORγt是控制Th17细胞分化的关键的转录因子[16]。最近研究发现，RORγt诱导编码IL-17和IL-17F细胞因子基因的表达，TGF-β和IL-6可通过诱导大量的RORγt表达进而启动RORγt信号转导通路，从而促进Th17细胞的分化[17]。RORγt表达于造血干细胞、未成熟的胸腺细胞及Th17等细胞，在分化成熟的Th17细胞中高表达。Yang等[18]还发现，TGF-β和IL-6可共同诱导RORα的表达，此过程依赖于STAT3。RORγt特定表达于T细胞区域，在外周血中指导炎性Th17细胞的分化并调节IL-17的产量[19]。

2Th17细胞与病毒性肝炎

CD4+T细胞亚群在免疫系统中扮演很重要的角色，可产生多种细胞因子，参与机体抗病毒的免疫应答，对病毒清除起重要作用。Th17细胞是不同于Th1、Th2细胞的CD4+细胞，因其产生大量IL-17而命名，与许多炎症反应和自身免疫性疾病的发生和发展有关[20]。IL-17受体表达于所有肝脏细胞上，包括肝细胞、库普弗细胞、肝星形细胞、胆管内皮细胞和肝血窦内皮细胞。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的发病机制过程中IL-17的作用有可能刺激库普弗细胞、星形细胞、肝血窦内皮细胞和胆管内皮细胞产生促炎性细胞因子和趋化因子,进而导致肝脏免疫损伤[21]。根据不同研究模型，T细胞内STAT3激活后诱导RORγt和RORα转录因子的表达，增加了Th17产出，进而Th17加重肝脏炎症；可能通过抑制STAT1信号表达，降低γ干扰素产出，抑制肝脏炎症[22]。有研究发现，Th17细胞能够抑制T淋巴细胞的细胞不良反应，增加肝炎病毒的持续感染，导致肝炎的慢性化[23]。

2.1Th17细胞与慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎是一种由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染机体后所引起的肝脏急慢性炎症，丙型肝炎呈世界性分布,全球约有超过1.7亿人感染HCV,且50%～85%形成慢性感染，1%～3% 发展为进展性肝病,包括肝硬化或肝癌[24]。研究发现，在丙型肝炎相关性肝纤维化患者中Th17细胞数量增加，且与肝脏损伤程度相关，但与HCV复制无关[25]。有关HCV感染后Th17细胞增多的机制尚未清楚，国外研究发现HCV核心蛋白及NS3蛋白可以促进Th17细胞分化[26]，而转化生长因子(如TGF-β)可以抑制HCV特异Th17细胞分化[27]。Lemmers等[28]研究发现，与正常人相比，慢性丙型肝炎患者外周血中含有较高水平的Th17细胞，并且引起肝脏组织的持续性损伤而向慢性化发展。研究也表明，慢性丙型肝炎患者体内Treg细胞增多，抑制活性增强，HCV特异性CD8+T细胞反应降低，导致HCV持续感染[26]。有试验通过IL-27刺激慢性丙型肝炎患者外周血单个核细胞，发现IL-27可提升慢性丙型肝炎患者外周血单个核细胞中Th1细胞亚群的比例，降低Th17亚群比例，提高Th1细胞的比例有利于机体加强Th1细胞主导的免疫清除作用，而负性调控Th17细胞的作用尚不明确[29]。

2.2Th17细胞与慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎是一种由HBV感染机体后所引起的疾病。我国是HBV高感染率国家，HBV本身不引起肝脏病变，而细胞免疫介导的肝损害可导致各种急慢性肝炎，其中CD4+T淋巴细胞发挥主要作用。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)发病机制十分复杂,宿主免疫调节紊乱是导致不能有效清除病毒、病情迁延不愈的重要原因。

近期研究发现，Th17细胞在乙型肝炎感染中发挥一定作用，并与乙型肝炎慢性化及肝功能损伤有关[30]。目前，CHB患者体内Th17细胞或Treg细胞的研究也已展开，Treg/Th17平衡情况成为最近研究热点，有研究发现，CHB患者Treg/Th17比正常人低，但Treg和Th17细胞数却比正常人明显高[31]；丁庆莉等[32]研究结果提示，CHB患者体内增高的Th17细胞可能是造成肝脏炎症、促进肝细胞损伤的主要原因之一，并且与CHB的重症化密切相关。Wang等[33]的体外研究指出，Th17细胞分泌的IL-17A能抑制重组质粒转染受体细胞HepG2.2.15细胞内HBV DNA复制和减少细胞外乙型肝炎表面抗原、e抗原表达的强度呈时间依赖性而非剂量依赖性。Zhang等[34]研究发现，CHB组的外周血单个核细胞在核心抗原的刺激下能高表达RORγt和IL-17 信使RNA。Sun等[35]发现，乙型肝炎相关性肝纤维化患者外周血中IL-17较健康组明显增高,Th17细胞可能促进乙型肝炎相关性肝纤维化发病进程。

3结语

肝炎病毒(主要是乙型、丙型)持续性慢性感染是我国肝硬化及肝癌的主要因素。肝炎病毒是一种非细胞毒性病毒，当其进入机体后常引起一系列复杂的免疫反应，在这一系列免疫应答中，细胞免疫应答是决定肝炎病毒感染机体后转归的最重要因素。Th17细胞在机体的抗感染和炎症反应中发挥了重要作用。同时与其他Th细胞亚群相互作用，调控机体对感染的应答。大量证据表明，Th17细胞亚群比例增加在慢性病毒性肝炎的发生、发展中具有重要的作用,调节慢性病毒性肝炎患者中Th17细胞的异常可能成为慢性病毒性肝炎治疗的新策略。

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Research Progress of the Relationship between Th17/Interleukin-17 and Viral HepatitisZHANGRu-yi,RAOShao-feng,YOUJing.(DepartmentofInfectiousDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)

Abstract:Viral hepatitis is a systemic infectious disease caused by variety hepatitis virus.Hepatitis B and C are often chronic infection,and a few of hepatitis B and C can develop into liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma.Helper T cell (Th17) discovered in recent years is a subset of CD4+T cells,different from Th1 cells,Th2 cells and regulatery T cell (Treg)，interleukin-17(IL-17) is a significant effector molecule of Th17 cell,with strong pro-inflammatory effect,and retinoic acid-related orphan receptor γ t(RORγt) is an important transcriptive factor of Th17 cell.Studies have found that Th17 cell can suppress adverse reactions of T lymphocyte,increase persistent infection of hepatitis virus,and lead to chronicity of hepatitis.

Key words:Chronic hepatitis C; Chronic hepatitis B; Th17 cell; Interleukin-17; Retinoic acid-related orphan receptor γt

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30编辑：相丹峰

基金项目：云南省卫生科技计划(2011WS0053,2011FZ121,2012WS0028)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.008

中图分类号：R392.3; R512.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3092-03