影响丙型肝炎抗病毒疗效因素的研究进展

刘　娜,徐光华，李春霞(综述),尚丹鹤,吴殿磊(审校)

(延安大学附属医院感染科，陕西 延安 716000)

影响丙型肝炎抗病毒疗效因素的研究进展

刘娜,徐光华※，李春霞(综述),尚丹鹤,吴殿磊(审校)

(延安大学附属医院感染科，陕西 延安 716000)

摘要：众所周知,丙型肝炎易慢性化,慢性化率高达50%～80%。一旦慢性化，病毒很少发生自发清除，且极易向肝硬化、肝癌方向发展，而抗病毒治疗是控制疾病进展的关键环节。影响丙型肝炎抗病毒因素的研究报道提示，其与病毒、宿主、治疗方案等有一定的关系。为了能更早期、更有效、更经济地控制病程进展，提高治疗效果，该文总结了目前影响丙型肝炎抗病毒疗效的相关因素，较为全面地阐明了这些因素对抗病毒疗效影响的原由，以利临床治疗。

关键词:丙型肝炎；基因分型；抗病毒治疗；干扰素

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是丙型肝炎的病原体,由于其高致病性和广泛流行,HCV感染已成为一个世界性的公共卫生问题,我国一般人群抗HCV血清阳性率为3.2%，即大约3800万人感染HCV[1]，且随着医源性事故的发生及静脉药瘾患者的不断增多，新发病例数也在逐年上升。其感染后的主要特征是较高的慢性化率以及形成肝硬化和肝细胞癌的高风险[2]。目前最有效的控制HCV感染病程进展及提高患者的生存质量的措施是实施抗病毒治疗方案——干扰素与利巴韦林联合应用,其治疗的目标是获得持续病毒学应答(sustained virological response,SVR)。现就影响HCV疗效具体因素的研究进展予以综述。

1病毒因素

1.1基因型根据HCV基因组核苷酸序列的差异程度,可将HCV分为6种基因型和多种亚型[3]。不同基因型的HCV对肝脏损害程度不同，其中1b亚型预后比其他亚型差[4]，故抗病毒难度较大。同时，基因型是治疗应答最重要的基线预测因子[5],基因2、3型的持续SVR较基因1、4型高,基因2、3型患者疗程24周的持续SVR与疗程48周相当,而基因1、4型则必须使用48周,否则过早停药会导致复发率增高[6-7]。基因1型患者的高复发率的原因目前尚不明确,可能与1b型HCV的E2/NS1糖蛋白高变区异质性程度及病毒复制能力较强有关[8]。白细胞介素(interleukin，IL)28B基因型与HCV感染病毒自发清除和治疗诱导病毒清除相关，携带CC基因型的患者抗HCV疗效较好,与CT(或TT)基因型相比其清除HCV的可能性是CT(或TT)基因型的3倍[9]。研究发现，虽然亚洲人以基因1型为主，但由于遗传背景的差异，其IL-28B基因型主要为CC型；推测原因为IL-28B基因的遗传变异可能通过调节肝脏对HCV的固有免疫反应,使患者在接受外源性干扰素治疗时出现较强的干扰素诱导基因反应,这可能是IL-28B 基因CC型患者更易获得SVR的原因之一[10]。

1.2病毒的易变性丙型肝炎抗体是由人体免疫细胞对HCV感染所做出的反应而产生的，但因为HCV具有高度异质性,丙型肝炎抗体并不能对HCV感染起保护作用。HCV以异质性群体存在于机体中,其包膜基因组E区的快速变异,不仅可逃避免疫监视,而且可能形成干扰素耐药株,使病毒在体内持续复制,使HCV慢性持续性感染，导致慢性化[11]。

1.3肝外细胞的泛嗜性众所周知，肝细胞是HCV主要的复制场所,但研究发现其还能感染其他细胞,尤其是外周血单个核细胞(包括B细胞、T细胞等)，故可能成为反复感染肝细胞的来源[12]。HCV能在外周血单个核细胞中复制,并能在肝外组织中储存,是导致免疫系统损害和慢性HCV持续感染的机制之一[13]。

1.4病毒载量HCV RNA的含量越高,HCV在肝脏中复制越活跃,对肝细胞的损伤程度可能就越严重。王江滨[14]研究发现,基线低病毒组患者的复发率较低，对于基因1型感染者，12周时的早期病毒学应答可预测停药后24周的SVR,具有较好的临床意义。根据治疗中的应答指导个体化的用药方案，选择更合适的疗程、更合理的剂量和新的治疗药物已成为慢性丙型肝炎未来治疗的方向[15]。应答指导的治疗是指导基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治疗的新方向。快速病毒学应答是指治疗4周时，血清HCV RNA检测小于最低检测下限，或定量检测降低2个log以上，是目前对SVR预测价值最高的指标。有研究报道，在获得快速病毒学应答的患者中,有89%的基因1型患者、70%～95%的基因2/3型患者与86%的基因4型患者达到SVR[16]。

2宿主因素

2.1感染时的年龄、性别、种族综合文献报道,SVR年轻者优于年长者、女性优于男性、白种人优于黑种人[17]。感染HCV的年龄越小,慢性化的概率就越低,感染时年龄越大,特别是40岁以上感染者,慢性化的概率就越大，且疾病越易进展[18]。一方面考虑老年患者并发症较多，耐受性差，限制使用剂量及疗程，从而影响疗效；另一方面认为老年人的外周血浆细胞树突状淋巴细胞及CD4+T细胞数量较少,机体免疫力随之下降[19]。女性患者的SVR高于男性,可能与男性易受酗酒、肥胖等因素影响有关，更有可能的原因是机体的免疫反应存在性别差异，雌激素更易激活机体的免疫系统，更易控制病情进展[20]。种族之间抗病毒疗效也有差异，美国黑色人种的SVR很低(几乎只有白种人的一半),较高加索人、西班牙人SVR也较低,亚洲人种似乎有更高的SVR[10，21]，提示患者种族因素在抗病毒治疗应答方面起重要作用,种族因素导致抗病毒应答的差异可能与不同种族携带的IL-28B基因多态性有关[9]。

2.2患者的免疫状况人类白细胞抗原类分子表型对机体感染HCV后免疫反应的强弱及病毒的清除均有重要影响[11]。在HCV感染的免疫病因学上,HCV特异的CD8+和CD4+T细胞反应活性降低、T细胞逃逸突变,均会抑制特异性T细胞的免疫效应。病毒在宿主体内的慢性感染是一个非常难解决的问题,特别是对于有免疫缺陷的患者更容易出现慢性化,更易影响抗病毒疗效[22]。也有研究发现,可溶性β2微球蛋白结合型和游离型人类白细胞抗原，即人类白细胞抗原Ⅰ重链的血清水平在HCV感染患者中对于治疗应答者其水平下降,而对于无应答者其水平仍增高,人类白细胞抗原Ⅰ重链作为一个免疫活性的标志,可能是抗病毒治疗反应的一个预测因素[23]。

2.3合并脂肪肝、胰岛素抵抗肝脂肪变是慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗失败的一个独立危险因素,且与病毒基因型无关；体质指数超过30 kg/m2的肥胖慢性丙型肝炎患者发生SVR的概率比非肥胖患者低25%[24]。肥胖患者SVR的下降可能与干扰素生物利用度降低有关,而减肥可提高干扰素治疗的SVR[25]。胰岛素抵抗不仅对肝细胞有损伤,而且可促进丙型肝炎肝纤维化的发生、发展,影响抗病毒的疗效和预后[26]。因此,对于高体质指数、高血脂的丙型肝炎患者,应在抗病毒治疗前或治疗中采取联合减轻体质量、控制血脂等相关措施,以期获得更高的快速病毒学SVR,降低复发率。

2.4纤维化程度肝纤维化的分期是获得SVR的重要预测因素，肝纤维化程度越重，耐受性越差，并发症越多，从而影响抗病毒的疗效[27]。虽然肝硬化患者的SVR相对非肝硬化者低,但积极抗病毒治疗仍可以延缓肝硬化进展、降低肝癌的发生率，从而提高患者的生活质量、延长其寿命。

2.5酗酒酒精摄入后要经过肝脏代谢，酗酒对肝脏有一定的危害，可加速慢性丙型肝炎患者肝脏纤维化、肝硬化进程，增加原发性肝癌的发生率，降低抗病毒治疗的SVR，而且酒精还可以破坏人体的防御系统，使淋巴细胞功能受损，且代谢产物(如氧自由基等)不断增多，进而可能导致肝脏发生病变甚至危及生命。据报道,酗酒可以使肝硬化的危险性增加6倍，可能的原因是长期过度饮酒可影响肝脏代谢功能，使肝细胞受损，肝细胞发生反复的脂肪变性、坏死和再生，最终导致肝硬化[28]。故应积极戒酒，用心呵护肝脏。

3合并感染

3.1合并人类免疫缺陷病毒感染合并人类免疫缺陷病毒感染会加速丙型肝炎患者的临床进展,使SVR略低于单纯HCV感染者。人类免疫缺陷病毒/HCV混合感染加速肝病进展的理论基础是人类免疫缺陷病毒抑制了细胞免疫功能,造成HCV RNA复制水平高，加速、加重了HCV对肝细胞的侵犯，导致抗病毒难度增大[29]。

3.2合并乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒与HCV的共同作用可加快患者肝病进展，增加患者肝硬化及肝细胞癌的发生率。有些慢性乙型肝炎病毒感染者重叠HCV感染后，乙型肝炎病毒复制静止，乙型肝炎表面抗原可逐渐消失，但丙氨酸转氨酶水平依然升高，提示HCV取代乙型肝炎病毒成为肝炎持续的病原体[30]。这种情况影响和干扰临床医师对病情的评估,故值得重视。

4治疗

普通干扰素半衰期短，只有4 h，存在“峰-谷”效应,不能持久地抑制病毒，从而影响抗病毒治疗效果。聚乙二醇干扰素α-2a是在普通干扰素α-2a的基础上增加了一个分支的相对分子质量为40 000的聚乙二醇大分子而成的聚乙二醇化α-2a干扰素，其相对分子质量大且具有分支结构，机体不容易清除，进入血液后主要分布在肝脏，增强了药物在肝脏的抗病毒作用，从而发挥最大的治疗效应[31]。因此，目前临床已达成共识，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林为慢性丙型肝炎临床治疗的标准方案。刘均娟等[32]报道,对于慢性丙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林的疗效显著优于普通干扰素联合利巴韦林。另外，患者治疗中的依从性和耐受性也是影响抗病毒疗效的一个重要原因。治疗过程中提高患者的依从性,坚持足量的干扰素和利巴韦林剂量,坚持足够的疗程,可显著提高患者抗病毒治疗的SVR，降低复发率。

5小结

丙型肝炎患者的抗病毒治疗受病毒、宿主遗传背景、治疗方案等多种因素的影响，从而影响SVR，故丙型肝炎的有效抗病毒治疗在临床上仍是一种挑战。只有扬长避短，改善不利条件，创造有利条件，不断提高SVR，延缓和降低丙型肝炎的发展,才能改善患者的临床结局，提高患者的生活质量。同时，对丙型肝炎患者实施个体化抗病毒治疗，从而最大化地提高SVR，降低复发率，为丙型肝炎抗病毒全新治疗提供思路。

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Recent Advances in Influencing Factors of HCV Antiviral Treatment EffectLIUNa,XUGuang-hua,LIChun-xia,SHANGDan-he,WUDian-lei.(DepartmentofInfectiousDiseases,theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity,Yan′an716000,China)

Abstract:As is well-known,the progress of hepatitis C is prone to be chronic,with chronic rate up to 50%-80%.Once become chronic,the viruses seldom autoclean,and may easily develop into cirrhosis and hepatic cancer,and antiviral therapy is the key to control the progress of the disease.It has been reported that influence factors of antiviral effect to hepatitis C virus is correlated with virus itsitself,host and therpay.Therefore,in order to earlier,more effectively,more economically control the disease progression,here summarizes the influencing factors of the antiviral effect，and comprehensively expounds the reasons,in order to facilitate the clinical treatment.

Key words:Hepatitis C; Genotyping; Antiviral treatment; Interferon

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-02-06编辑：郑雪

基金项目：延安大学附属医院研究生创新基金(11YJ08)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.004

中图分类号：R512.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3082-03