轻度认知功能障碍向痴呆进展的危险因素研究进展

曹　颖(综述),吕　洋(审校)

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

轻度认知功能障碍向痴呆进展的危险因素研究进展

曹颖△(综述),吕洋※(审校)

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

摘要：轻度认知功能障碍(MCI)是认知正常和痴呆之间的过渡状态，积极研究MCI向痴呆进展的危险因素，注重识别早期认知障碍的危险因素,以防止或延缓MCI向痴呆的进展。MCI向痴呆发展的机制极为复杂，且与多种因素相关。遗传因素、生物学标志物、神经精神症状、慢性疾病、影像学变化均是MCI向痴呆发展的危险因素，但是对临床有指导作用的危险因素以及有效干预措施尚不完善。因此，需要更多的研究来揭示MCI向痴呆进展的危险因素，临床医师应该采取积极有效的干预措施延缓MCI向痴呆进展。

关键词：阿尔茨海默病；轻度认知功能障碍；痴呆；危险因素

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI) 是指非痴呆老年人中出现的轻度记忆或认知损害，不能由已知的疾病或精神障碍解释的一种临床状态，为认知正常和痴呆之间的过渡状态[1]。研究显示,在11 000例年龄65岁以上的老年人群中，MCI患病率高达13%，在208例需要照顾护理的老年人中估计近40%[2]。从MCI进展到任何形式痴呆的速度比正常认知功能向痴呆发展速度高3～5倍，并且每年以12%年增长率发展。应注重早期识别认知功能障碍的危险因素，防止或延缓MCI向痴呆进展。积极研究MCI向痴呆进展的危险因素，不仅可以有助于寻找可干预的治疗因素，延缓和阻止老年性痴呆的发生，同时还能改善老年人的生活质量，减轻家庭及社会负担。现对MCI向痴呆进展的有关危险因素研究进展予以综述。

1MCI分型

MCI常分为两个亚型:遗忘型和非遗忘型。遗忘型MCI是临床中常见的记忆障碍，尚不符合痴呆标准。通常家庭成员意识到患者越来越健忘，然而患者保存其他的认知能力，如执行功能，使用语言和视觉空间技能，表现轻微的工作效率降低。遗忘型MCI可能代表阿尔茨海默病的前驱期，发展为阿尔茨海默病风险较高。大多数遗忘型MCI患者表现出内侧颞叶结构改变、神经原纤维缠结、海马硬化、血管病变等病理异常。超过90%的遗忘型MCI在临床试验中发展为阿尔茨海默病。非遗忘型MCI的特点是影响注意力、使用语言、视觉空间的技能，非遗忘型MCI患者可能存在较高发展为非阿尔茨海默病痴呆的风险，包括血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆[3]。

2MCI向痴呆进展的危险因素

2.1遗传因素载脂蛋白Eε4(apoEε4)等位基因是阿尔茨海默病甚至MCI的危险因素，是MCI发展为阿尔茨海默病公认的遗传危险因素，其机制为apoEε4通过促进β淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的沉积和Tau蛋白异常磷酸化，增加了携带者患阿尔茨海默病的危险性[4]。2011年的一项荟萃分析报道，携带有任何apoEε4等位基因的MCI可能发展为阿尔茨海默病为没有携带的MCI 2倍以上，apoEε4等位基因纯合子携带者进展为阿尔茨海默病风险增高4倍。使用专用的apoE基因型的临床应用预测老年痴呆症进展具有较低的敏感性、特异性[5]。Rodriguez等[6]进行了8个遗传变异基因与阿尔茨海默病进展风险和速度相关性的研究，297例临床诊断MCI患者，只有2个遗传变异基因向阿尔茨海默病进展有影响，apoEε4等位基因发展为阿尔茨海默病的风险翻了两番，携带CLU-T等位基因转化为阿尔茨海默病的风险较低。相对于进展的速度,apoEε4是唯一的独特预测快速发展的基因，虽然apoEε4基因是痴呆的一个易患基因，但是它不能预测疾病的进展。

2.2生物标志物脑脊液Tau蛋白质和Aβ淀粉样蛋白一直是从MCI进展到阿尔茨海默病的预测因子[7]。脑脊液生物标记具有预测MCI向痴呆进展的价值[8]。Mitchell[9]发现,MCI患者脑脊液中淀粉样蛋白Aβ42水平明显降低，总tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)水平均比正常老年人高。最近已由美国国立衰老研究所，阿尔茨海默病协会公布建议将生物标志物纳入预测MCI进展阿尔茨海默病风险行列中[10]。但在一般人群获取脑脊液标本并进行研究具有一定的困难。到目前为止，评价MCI向阿尔茨海默病进展的外周生物标记，包括不同种类的细胞因子，Aβ和其他血清蛋白质和apoEε亚型[11]。Llano等[12]研究发表的数据表明使用阿尔茨海默病神经影像学项目组确定apoA-Ⅱ、apoE、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶、α1微球蛋白、脑利钠肽5种等离子体分析物预测阿尔茨海默病灵敏度和特异度达74%～85%。Choo等[13]研究发现,顶叶葡萄糖代谢率和总tau蛋白预测从MCI向阿尔茨海默病进展，指出生物标记结合影像学会增强老年人MCI向阿尔茨海默病进展预测诊断的敏感性。

2.3慢性疾病研究表明，老年人有认知障碍比没有认知障碍存在更严重疾病负担，血管疾病被认为是最有可能引起迅速发展认知障碍的疾病[14]。一项前瞻性研究[15]对257例中国MCI老年人从MCI进展到任何痴呆和MCI发展为阿尔茨海默病进行危险因素分析，研究者考虑了高血压、糖尿病、高脂血症等血管危险因素，研究观察期为3年的随访研究表明糖尿病、基线脑白质改变严重程度与颈动脉狭窄为阿尔茨海默病的强大预测，研究人员评估了抗高血压药物和使用口服降糖药或胰岛素的影响，发现与老年痴呆症的进展没有关联。研究结果表明，引起慢性脑血管低灌注危险因素对认知功能有负面影响，可能会提前任何形式痴呆的进展。

2.3.1高血压高血压对脑组织的损害通过氧化应激、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化等机制，最终可能导致脑组织损伤，造成短暂性或永久性神经功能缺损，影响认知功能[16]。高血压作为认知障碍的危险因素，长期高血压可能引起大脑萎缩或白质病变，导致认知能力下降[17]。一项在美国中西部阿尔茨海默病中心涉及大约500例老年人评估MCI发展痴呆的危险因素研究，研究人员没有发现人口学特征、遗传或教育对老年痴呆症进展影响，而是发现基线高血压控制良好可能降低痴呆进展。这个基线高血压控制良好的人口主要是白种人，受过良好的教育，坚持药物控制高血压和减少血管疾病的负担可能降低痴呆进展[18]。进一步的血管疾病支持治疗可减少阿尔茨海默病的神经病理学改变，Hoffman等[19]发表研究解剖证据显示,接受降压治疗的高血压患者比没有接受降压治疗患者具有更少的神经炎的斑块和神经元纤维缠结。

2.3.2糖尿病糖尿病血糖增高引起脑神经元损害，神经递质蛋白表达异常，高血糖可引起血管病变形成缺血缺氧性脑损害，损害认知功能[20]。糖尿病治疗存在低血糖的风险，严重低血糖可能导致包括神经细胞死亡等永久性神经系统损害，加速认知功能障碍进程，低血糖还增加血小板聚集和纤维蛋白原形成[21]，可能会加速大脑血管损害。瑞典老龄化纵向研究报道了糖尿病和前期糖尿病对MCI进展痴呆的影响。大约300例基线是MCI患者，平均随访3年，在控制了性别、年龄、教育、体质指数、基因型和血管疾病基础上，诊断糖尿病和糖尿病前期增加了进展到任何痴呆和阿尔茨海默病的风险。Kaplan-Meier生存分析表明，糖尿病加速发展为痴呆的时间平均为3.2年[22]。

2.3.3高脂血症高脂血症与认知功能下降有关，高水平的血清胆固醇会诱发血管变化，动脉粥样硬化的炎性病变和血脑屏障通透性以及局部神经炎症改变，造成脑血管损伤和神经功能障碍，导致认知功能下降[23]，血清胆固醇影响神经细胞淀粉样前体蛋白代谢，直接参与Aβ聚合，异常的胆固醇氧化代谢物可以促进修改Aβ，加速Aβ的产生和沉积，直接引起与认知功能障碍有关的神经元变性，从而导致认知功能障碍[24]。研究表明，Aβ是构象不同的可溶性抗体，其特点是紧密结合神经节苷脂，这种结合是依赖胆固醇诱导的[25]。Bettermann 等[26]研究描述了他汀类药物在MCI向痴呆进展的作用，发现服用他汀类药物降低患老年痴呆症的风险，他汀类药物影响胆固醇生物合成及脑内代谢，进而影响淀粉样前体蛋白的代谢。

2.3.4脑卒中脑卒中加重老年人MCI认知功能障碍的主要原因是神经细胞损伤引发的脑功能障碍，尤其是与认知功能密切相关的脑功能区受到破坏，直接造成认知功能下降。Stephan等[27]研究指出在脑卒中的情况下，认知能力下降预测痴呆风险。在社区居住的245例意大利老年人进行了评估血管疾病对MCI进展的影响研究[28]，245例意大利老年人2.5年的随访研究表明52%的受试者中痴呆进展观察期间，个人临床因素或血管汇总得分没有增加发展为痴呆的风险，提示脑卒中风险与发展为痴呆的风险增加无关，然而在调整了性别、年龄、教育、累积的疾病、简易智能精神状态检查量表、MCI亚型、apoE基因型，结合Hachinski分数>4将增加向任何形式的老年痴呆症进展的风险。在中国人口进行的超过5年观察研究[29]表明血管危险因素增加MCI向阿尔茨海默病的进展，研究人员报道：血管危险因素(包括高血压、糖尿病、脑血管病和高胆固醇血症)增加发展为阿尔茨海默病的风险，血管疾病的治疗减少转换为痴呆的风险。虽然没有评估药物治疗依从性和临床治疗目标，该研究提出了针对MCI血管危险因素管理与干预的方法来减少发展为痴呆。

2.4神经精神症状抑郁、淡漠是MCI患者常见的神经精神症状,研究显示在479例诊断MCI老年人中出现精神症状有150例，多达30%[30]。抑郁通过影响神经内分泌轴，增加肾上腺皮质激素的分泌，导致脑损伤，从而引起认知功能下降[31]，精神症状提示更差的相关痴呆预后[32]。Niti等[33]研究发现,apoEε4基因携带者中抑郁患者比非抑郁患者认知下降更显著，可能说明apoEε4基因只有与其他危险因素如抑郁共同存在时，才表现为明显的危险因素，抑郁亦只有在存在基因敏感性因素时才会导致认知功能下降。Richard等[34]一项研究发现，淡漠症状增加MCI进展阿尔茨海默病的风险。Peters等[35]对230例诊断MCI老年人，通过认知和神经精神病学相关量表(简易智能精神状态检查量表、临床痴呆评定量表和神经精神量表)计算预测发展为痴呆风险，整体神经精神量表的成绩表明，即使是一个轻微的精神症状都将增加发展为痴呆风险，同时发现干预精神症状可能会减少MCI向痴呆进展。

3疾病进展的影像学标记

结构磁共振成像可以检测逐步萎缩的大脑，从而了解阿尔茨海默病发展过程。有研究已经证实结构磁共振成像能监测衰老的敏感性变化，在不同区域的大脑皮质的结构变化已被证明能预测MCI向阿尔茨海默病发展的进程，内侧颞叶萎缩能更好评估预测从MCI发展到任何形式的痴呆症[36]。脑白质病变在MCI和阿尔茨海默病中病变表现更广泛。脑白质在认知功能障碍早期阶段最先受影响，前穹窿海马萎缩的微观结构退化可作为患者早期阶段一种新型成像标记[37]。Devine等[38]研究在英国记忆诊所接受治疗一小群MCI患者,评估脑白质严重程度和MCI向痴呆转换时间关系，研究人员没有发现脑白质严重程度与转化为痴呆时间进程之间的关系，但注意到更高的年龄和MCI的遗忘亚型是提前进入痴呆唯一相关的独立变量。Brickman等[39]研究显示，脑白质高信号和阿尔茨海默病没有联系，在这个问题上目前缺乏充分的公认证据。此外,Bombois等[40]研究注意到越来越多的皮质下白质高信号与血管或混合性痴呆相关。

4展望

由于痴呆尚无针对病因的治疗措施，早期诊断、早期干预成为改善痴呆预后的关键手段之一，对MCI向痴呆进展的危险因素研究是目前认知障碍领域的关注热点。虽然从遗传风险、脑脊液生物学标记、影像学变化、神经精神症状、伴随疾病等各个方面取得较大进展，但是对临床有指导作用的危险因素以及有效干预措施尚不完善。因此，需要更多的研究来揭示MCI向痴呆进展的危险因素，更为重要的是，临床医师应该采取积极有效的干预措施延缓MCI向痴呆进展。

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The Risk Factors of Mild Cognitive Dysfunction Developing into DementiaCAOYing,LVYang. (DepartmentofGeriatrics,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Mild cognitive impairment(MCI) is a transition state between normal cognition and dementia.Positive research of risk factors for MCI developing into dementia,paying attention to identify risk factors for early cognitive impairment,can help to prevent or delay the progress of MCI into dementia.The mechanism of MCI developing into dementia is very complex,and is associated with a variety of factors.Genetic factors,biological markers,nerve mental symptoms,chronic diseases,and imaging changes are risk factors for the MCI development into dementia,but the risk factors with clinical guiding function and effective intervention are not perfect yet.Therefore,more studies are needed to reveal the risk factors of MCI developing into dementia,and the clinicians should take positive and effective intervention measures to delay the progress of MCI into dementia.

Key words：Alzheimer disease； Mild cognitive impairment； Dementia； Risk factors

收稿日期：2014-10-22修回日期：2015-03-03编辑：相丹峰

基金项目：国家临床重点专科建设项目(国卫办医函〔2013〕544号)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.002

中图分类号：R749.16

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3076-04