关于1型糖尿病治疗那些事儿

贾晓凡 郭立新

卫生部北京医院内分泌科

关于1型糖尿病治疗那些事儿

贾晓凡 郭立新

卫生部北京医院内分泌科

Interpretation of 2014 ADA Position Statem ent: Therapy of Type 1 Diabetes

do i:10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.006

由于胰岛素分泌绝对不足，1型糖尿病（T1DM）患者需终生胰岛素替代治疗以维持生命。胰岛素的治疗方案应尽可能模拟生理性胰岛素分泌的模式，包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。DCCT及后续的EDIC研究显示，对1型糖尿病患者进行强化治疗有助于将血糖降至接近正常水平，并能显著降低最严重眼病、肾功能受损、心脏病及卒中的发生风险[1,2]。DCCT试验的结果显示，与常规治疗相比，旨在使血糖降至接近正常水平的强化治疗具有减少并发症的持续获益；能使早期眼病、肾病及神经并发症的发生风险降低76%。随后对DCCT研究中95%受试者的随访研究进一步探讨了强化治疗对并发症的长期益处，结果显示，与常规治疗相比，强化治疗能使患者肾功能受损、心脏病及卒中、威胁视力的糖尿病眼病的发生风险分别降低50%、60%、50%。这提示，应尽早对1型糖尿病患者行强化治疗，强化胰岛素治疗方案是改善血糖及减少慢性并发症的关键因素。此次ADA声明亦将1型糖尿病患者接受每日多次胰岛素注射治疗或者持续皮下胰岛素注射作为A级推荐。

常见的强化方案包括：1）基础加餐时胰岛素治疗：也称每天多次胰岛素注射方案(m u ltip le dose insu lin in jections，MDI)，是目前T1DM患者最常用的强化方案。根据正常人的胰岛素分泌模式，采用每日三次或三次以上的餐前胰岛素注射，以及一到两次的基础胰岛素注射的治疗方式。2）持续皮下胰岛素输注(con tinuous subcu taneous insu lin in fusion，CSII)：也称胰岛素泵治疗，是采用人工智能控制的胰岛素输入装置，通过持续皮下输注胰岛素的方式，模拟胰岛素的生理性分泌模式从而控制高血糖的一种胰岛素治疗方法。这两种强化治疗方式相比，CSII更有利于Hb A1c控制和生活质量的提高，减少严重低血糖的发生风险，尤其对于血糖波动大，反复发生酮症酸中毒，频繁的严重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明现象”明显，MDI治疗血糖控制不佳的患者。

胰岛素泵治疗技术不断更新带来了更优化的血糖控制。2013年公布了实时动态胰岛素泵治疗糖化血红蛋白降低的研究（STAR 3研究）结果。实时动态胰岛素泵是将胰岛素泵与实时动态血糖监测系统相结合，通过实时显示的血糖信息，提高血糖监测的时效性，结合高低血糖报警功能及时发现低血糖和严重高血糖，及时调节治疗方案。STAR 3是一项大型随机对照临床试验（n＝485），以青少年及成人1型糖尿病患者为研究对象，比较了实时动态胰岛素泵与胰岛素注射治疗的疗效。两组患者的基线糖化血红蛋白（Hb A1c）的水平均为8.3%，1年后，胰岛素泵治疗组的HbA1c水平更低（7.5% vs. 8.1%， P＜0.001），而没有显著的夜间低血糖[3]。ASPIRE（自动化模拟胰腺胰岛素反应）研究是关于具有检测阈值暂停功能胰岛素泵治疗的大型随机对照试验，这种新型的胰岛素泵系统兼有可持续监测血糖水平及阈值暂停功能，能在血糖水平达到预设阈值(通常为70m g/d l)时暂时停止胰岛素输注2h，使夜间低血糖发生率降低32%，使其持续时间及严重程度降低38%，并且不升高HbA1c[4]。总的来说，使用胰岛素泵/动态血糖监测的强化治疗方案是更为推荐的，但是CSII的治疗相关花费较高，并且需要患者有很好的糖尿病自我管理能力、有较强的良好控制糖尿病意愿，方能收到良好的治疗效果。

关于胰岛素制剂的选择，DCCT研究中采用了短效及中效人胰岛素制剂，强化胰岛素治疗组虽然减少了微血管病变的发生，但是严重低血糖的发生率明显增加（62次／100人年）。DCCT研究之后出现了速效和长效胰岛素类似物。速效胰岛素类似物如门冬、赖脯和谷赖胰岛素等因具有特殊的结构特点，具有更快的吸收速度及更短的起效时间。研究显示，儿童及青少年患者使用速效胰岛素类似物后低血糖的发生频率明显下降。门冬胰岛素被批准用于年龄在2周岁以上的患者，赖脯胰岛素则被批准用于12周岁以上的患者。长效胰岛素类似物能够更好地模拟生理性基础胰岛素分泌，较中效胰岛素日间变异性更小，低血糖发生率更低。目前常用的长效人胰岛素类似物有甘精胰岛素和地特胰岛素，通常每天注射一次以达到稳定的基础胰岛素水平。部分使用地特胰岛素的患者，由于其作用时间相对较短，可能会需要注射2次。对儿童患者，甘精胰岛素已在欧洲获批可用于2周岁以上儿童，但在国内建议用于10周岁以上患者；地特胰岛素在国内已获批可用于6岁以上的儿童。对于1型糖尿病患者，胰岛素类似物与人胰岛素相比，在取得同等的Hb A1c降低的前提下，减少了低血糖的发生[5,6]。因此，ADA声明中将1型糖尿病患者应使用胰岛素类似物来降低低血糖的风险作为A级推荐。

除了接受内分泌专科医生的指导以外，1型糖尿病患者应接受关于如何根据碳水化合物摄入量、餐前血糖和预期运动量等因素来调整餐前胰岛素剂量的教育；应学习在各种情况下，比如疾病、接受糖皮质激素治疗等，应如何管理血糖；对于使用胰岛素泵的患者，还应学习胰岛素泵的常见问题及解决方案。ADA声明中将这部分内容作为E级推荐。针对我国的国情来说，我们现在对于1型糖尿病患者的糖尿病教育和管理还十分薄弱，应加强糖尿病教育，使1型糖尿病患者具备一定的自我管理能力。

[1] The D iab e tes Con tro l an d Com p lica tion s Tr ia l Re se a rch G ro u p, Th e e f fe c t o f in ten sive trea tm en t o f d iabe tes on the deve lopm en t and p rog ression o f long-te rm com p lications in insu lin-dependen t d iabetes m e llitu s. N Eng l J M ed, 1993(329): 977-986.

[2] Na th an DM, C.P.B.J., D iab e tes Co n tro l and Com p lication s Tria l/Ep idem io logy o f Diabe tes In te rven tions an d Com p lications (DCCT/ED IC) Stu d y Re sea rch G ro u p. In te n s iv e d ia b e te s t re a tm e n t a n d card iovascu lar d isease in patien ts w ith type 1 d iab e tes. N En g l J M e d, 2005. 35 3: 2643-2653.

[3] Be rg e n s ta l RM, T.W.A.A. a n d S.3.S. Group, Effectiveness o f senso r-augm en ted insu lin-pum p therapy in type 1 d iabetes. N Eng l J Med, 2010(363): 311-320.

[4] Be rg en sta l RM, K.D.G.S. an d A.I.S.G. , Th resho ld-based insu lin-pum p in terrup tion fo r red u c tion o f h yp o g lycem ia. N En g l J Med, 2013(369): 224-232.

[5] Ro se n s to c k J, D.G.M.M., Re d u c e d hyp og lycem ia risk w ith insu lin g la rg ine: a m e ta-ana lysis com paring insu lin g larg ine w ith hum an NPH insu lin in type 2 d iabetes. Diabetes Care, 2005(28): 950-955.

[6] DeW it t DE, D.D., U sin g n ew in su lin stra teg ies in the ou tpa tien t trea tm en t o f d iab e te s: c lin ica l a p p lica tio n s. JAM A, 2003(289): 2265-2269.