1型糖尿病临床上可用的除胰岛素外的其他药物

乔月 刘煜

吉林大学白求恩第二医院内分泌科

1型糖尿病临床上可用的除胰岛素外的其他药物

乔月 刘煜

吉林大学白求恩第二医院内分泌科

Further Insight on the Medicine besides Insulin for Treatm ent of Type 1 Diabetes

刘 煜 主任医师、教授、博士研究生导师；美国科罗拉多大学Barbara Davis糖尿病中心博士后；吉林大学白求恩第二医院内分泌科主任，吉林大学引进人才，吉林省糖尿病及其并发症重点实验室主任；中华医学会糖尿病学分会委员，中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组委员，中国医师协会内分泌协会委员，国际糖尿病和免疫学会（IDS）成员，吉林省医学会内分泌分会副主任委员，吉林省医学会糖尿病分会副主任委员；国家自然科学基金评审专家。

胰岛素是调节1型糖尿病患者血糖的主要药物，由于能够增加胰岛素抵抗，胰岛素的剂量常常随着病程的进展逐渐增加，同时可导致患者体重增加。1型糖尿病尤其是青少年1型糖尿病患者，因生理、社会、心理因素的影响，血糖达标较困难。用于2型糖尿病治疗的许多药物通过不同的机制调节血糖水平，引起研究者们的广泛关注，以期从中寻找合适的用于治疗1型糖尿病的药物。其中相关研究药物主要有二甲双胍、α葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运子2抑制剂、胰高血糖素样肽1激动剂、普兰林肽等。

一、口服降糖药

（1）二甲双胍

儿童及青少年肥胖率逐渐增加，胰岛素抵抗在1型糖尿病患者中越来越多，这类患者需要更高的胰岛素治疗，而有研究发现胰岛素剂量与1型糖尿病儿童心血管风险的增加有关[1]，因此，我们需要用较少的胰岛素剂量使血糖达标。2型糖尿病患者的相关研究中显示，二甲双胍与胰岛素联合应用能够改善胰岛素敏感性，更好地调节血糖水平，并减少因单用胰岛素带来的体重增加，同时减少糖尿病相关并发症[2]。在1型糖尿病患者中是否有同样的作用，引起我们的思考。许多超重的1型糖尿病患者合并有胰岛素抵抗，一项针对超重的1型糖尿病患者的短期前瞻性研究显示，二甲双胍联合胰岛素治疗，胰岛素的日平均剂量可降低，但这一研究中Hb A1c仅有降低趋势，与对照组相比差异无统计学意义，但值得注意的是加用二甲双胍治疗组生活满意度明显增加[3]。而在非超重这一特定群体的1型糖尿病患者中的研究同样显示，低剂量的二甲双胍对BM I及胰岛素敏感性均有益处[4]。在对HbA1c的影响方面，有研究显示二甲双胍治疗可降低HbA1c[5]，也有研究显示对HbA1c无影响[6]，其原因值得我们进一步探讨。回顾性分析显示，目前选择胰岛素联合二甲双胍治疗的患者一般为肥胖的女性[7]，由于肥胖率的增加，我们可以预期二甲双胍在1型糖尿病的治疗中将更为广泛。

（2）α葡萄糖苷酶抑制剂

对于1型糖尿病患者，早期调节血糖达到正常水平对于减缓微血管及大血管并发症具有重要意义。餐后血糖的调控，对于总体血糖达标十分重要，然而由于患者进食种类及量的多样性，仅仅应用胰岛素调节餐后血糖达标仍有一定难度。α葡萄糖苷酶抑制剂是一类抑制碳水化合物消化吸收的药物，主要降低餐后血糖，目前药物主要包括阿卡波糖和米格列醇。Sels等在1型糖尿病患者中的研究显示胰岛素联合阿卡波糖可明显降低HbA1c，停用阿卡波糖后，Hb A1c升高，该研究显示，阿卡波糖治疗8周后血糖即有降低趋势，经16周治疗后血糖明显降低[8]。但也有研究显示阿卡波糖用于1型糖尿病治疗可降低餐后血糖水平，但Hb A1C仅仅有降低趋势，与对照组相比差异并无统计学意义，同时该研究中使用阿卡波糖组并未导致胰岛素用量的减少[9]。另一种α葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇相关研究显示，在1型糖尿病患者中应用米格列醇联合胰岛素治疗可有效改善餐后血糖水平[10]。对于接受胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者加用米格列醇治疗后Hb A1c可明显改善，而且能够降低BM I和胰岛素剂量[11]。对于餐后血糖达标较差的1型糖尿病患者以及饮食结构中碳水化合物含量较高的患者，可考虑加用α葡萄糖苷酶抑制剂，用以调整餐后血糖。

（3）噻唑烷二酮类降糖药物

噻唑烷二酮类降糖药是胰岛素增敏剂，能够减少外周组织及肝脏胰岛素抵抗，这类药物由于能够降低肝脏脂肪含量、炎症标志物、血压以及微血管病变，同时其胃肠道副作用较小，因此在改善胰岛素敏感性方面具有优势。这类药物主要包括罗格列酮、吡格列酮等。在青少年1型糖尿病患者中，罗格列酮联合胰岛素治疗与安慰剂治疗相比可降低胰岛素剂量，增加血清脂联素水平，但对HbA1c及BM I并无明显影响[12]。对于肥胖的糖尿病患者罗格列酮联合胰岛素治疗可更好地调节血糖及血压水平，同时不增加胰岛素用量，胰岛素抵抗越明显，罗格列酮的作用越显著[13]。对于体型偏瘦的1型糖尿病患者加用吡格列酮治疗，Hb A1c明显下降，同时HbA1c达标人数较对照组明显增加，而体重、胰岛素剂量、低血糖事件等两组并无明显差异[14]。噻唑烷二酮类降糖药物针对胰岛素抵抗明显的患者具有重要优势，为胰岛素抵抗明显、胰岛素用量较大的患者提供了治疗方向，但目前这类药物由于其毒副作用在临床应用上受到明显限制。

（4）二肽基肽酶抑制剂

二肽基肽酶抑制剂可通过调节胰高血糖素样肽-1的水平，从而发挥葡萄糖依赖的刺激胰岛素释放的作用。这类药物主要包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀等。一项西格列汀对1型糖尿病患者血糖影响的研究结果显示，与安慰剂对比，尽管治疗中GLP-1水平在葡萄糖摄取后增加，但两组间胰高血糖素的产生、日胰岛素剂量、体重均无明显差异[15]，但也有报道对于1型糖尿病患者应用胰岛素治疗者加用西格列汀治疗后Hb A1c明显下降，且日胰岛素剂量也明显减少，但体重并无明显下降[16]。维格列汀在1型糖尿病患者血糖调节中作用的相关研究也显示出与单用胰岛素相比，维格列汀组胰高血糖素水平低于对照组，Hb A1c水平明显下降[17]。此外，在西格列汀与二甲双胍联合应用于1型糖尿病患者治疗1年后可以看到体重、LDL、胰岛素用量均较基线时降低[18]。

（5）钠依赖性葡萄糖转运子2抑制剂

钠依赖性葡萄糖转运子2抑制剂主要通过增加糖在尿液总排除从而达到降低血糖的作用，从作用机制方面也可用于1型糖尿病患者的治疗。一项评估瑞格列净有效性研究显示，不同单剂量的瑞格列净治疗后，与安慰剂组相比，瑞格列净组尿糖及尿量均有所升高，平均血糖水平更低，但该研究并未对糖化血红蛋白、体重以及胰岛素使用进行评估[19]。目前关于这类药物在1型糖尿病患者中的应用仍需更多的证据加以阐述其安全性及有效性。

二、注射类降糖药

（1）胰高血糖素样肽1激动剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道L细胞分泌的一种多功能肽类激素，在调节葡萄糖稳态中发挥重要作用。研究证实，GLP-1能促进胰岛素合成及分泌、抑制胰高血糖素分泌、刺激胰岛β细胞增殖及新生、抑制β细胞凋亡、延缓胃排空、减少摄食。由于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）具有一定的保护胰岛残存β细胞的功能，对于1型糖尿病患者具有一定程度的作用[20]。研究发现在胰高血糖素刺激下C肽呈阴性的1型糖尿病患者中应用GLP-1激动剂可有效降低胰高血糖素分泌，从而起到调节血糖的作用[21]。一项小规模研究显示，与单纯应用胰岛素治疗相比，艾塞那肽治疗组Hb A1c及胰岛素用量均有所下降[22]。与在2型糖尿病患者中的研究类似，1型糖尿病患者中也发现了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂能够延缓胃排空，降低体重，在艾塞那肽联合胰岛素治疗1型糖尿病的研究中，应用6个月后尽管HbA1c无改变，但体重可明显减轻，总的胰岛素需要量也明显减少[23]。这对于超重的1型糖尿病患者提供了新的治疗选择。

（2）普兰林肽

普兰林肽是一种胰淀粉样多肽类似物，已被FDA批准可与餐时胰岛素联合应用于1型糖尿病治疗。作为糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗方案，能减少食物摄入并减轻患者体重，同时可以抑制胰高血糖素分泌和延迟胃排空以达到降低餐后血糖的作用。1型糖尿病患者体内胰淀粉样多肽和胰岛素同时缺乏。普兰林肽作为胰淀粉样多肽类似物可作用于胰淀粉样多肽受体，发挥其生物学作用[24]。Edelm an S等研究发现，对接受胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者，适当地增加普兰林肽可减少餐时胰岛素用量并可有效控制患者的餐后血糖水平，并有效地使患者体重减轻[25]。对于应用胰岛素泵治疗的患者，加用普兰林肽治疗，可更好地控制餐后血糖[26]，对于1型糖尿病患者单用胰岛素治疗不能达标的患者，尤其是餐后血糖控制不良的患者可选择加用普兰林肽治疗，以期使血糖水平更好的达标。

综上，目前可用于1型糖尿病治疗的药物除了胰岛素外仍有许多理论上可辅助调节血糖的药物，目前FDA批准仅批准普兰林肽应用于1型糖尿病治疗，二甲双胍、α葡萄糖苷酶抑制剂及二肽基肽酶抑制剂类降糖药在1型糖尿病患者中的治疗经验较为丰富，对于血糖控制不良的1型糖尿病患者可根据不同特点选择不同的协助胰岛素调节血糖的药物。尽管这些药物在1型糖尿病患者中的研究尚未被指南推荐，未开始大规模使用，但仍为1型糖尿病患者的治疗提供了新的选择和希望。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.015